Les pièges d'ADN neutrophiliques accélèrent le vieillissement des cellules hépatiques et l'accumulation de graisses dans la NASH

La stéatohépatite non alcoolique (NASH) touche des centaines de millions de personnes dans le monde et se situe à un point d'inflexion dangereux entre la stéatose hépatique réversible et la cirrhose au stade terminal ou le carcinome hépatocellulaire. Bien que la dérégulation immunitaire et la lipotoxicité soient reconnues comme des facteurs centraux, les liens mécanistiques sont restés mal définis. Cette étude se concentre sur un axe jusqu'alors sous-estimé : les pièges extracellulaires des neutrophiles (NETs) en tant qu'inducteurs en amont de la sénescence des hépatocytes, qui amplifie à son tour la toxicité lipidique et la fibrose.

Les chercheurs ont d'abord validé la pertinence clinique en mesurant l'ADN double brin libre (dsDNA) lié aux NETs dans le sérum de patientes et patients atteints de NASH par rapport à des témoins sains, et ont constaté une élévation significative. La coloration des tissus hépatiques pour la MPO et l'histone H3 citrullinée (CitH3) — marqueurs canoniques des NETs — a confirmé l'accumulation de NETs dans les foies humains atteints de NASH. Ces résultats ont été reproduits dans deux modèles murins de NASH induits par régime alimentaire (CDAA pendant 10 semaines ; MCD pendant 6 semaines).

In vitro, des NETs purifiés dérivés de neutrophiles humains ont été appliqués à des hépatocytes AML-12 et à des hépatocytes murins primaires à des concentrations graduées (100–500 ng/mL). Les NETs ont régulé à la hausse de manière dose-dépendante les marqueurs de sénescence (p16, p21, p53, GATA4), augmenté l'activité de la SA-β-galactosidase, et favorisé l'accumulation de gouttelettes lipidiques ainsi que l'élévation des triglycérides intracellulaires. Pour confirmer la causalité in vivo, des souris MCD ont été traitées avec de la DNase I (2,5 µg/g, 3×/semaine de la semaine 4 à la semaine 6) afin de dissoudre les NETs. Le traitement par DNase I a nettement réduit les marqueurs de sénescence des hépatocytes, la stéatose (Oil Red O, teneur en TG) et la fibrose (Sirius Red). Une intervention sénolytique parallèle utilisant le dasatinib + la quercétine (DQ) a reproduit ces bénéfices, confirmant que la sénescence est un intermédiaire nécessaire par lequel les NETs conduisent à la progression de la NASH.

Sur le plan mécanistique, l'étude a exploré la signalisation Notch en tant que régulateur de la formation des NETs. Les souris présentant un knockout spécifique aux cellules myéloïdes de RBP-J (Lyz2-Cre ; RBPJ flox/flox) ont montré une réduction drastique de la génération de NETs dans les conditions du régime CDAA. Le RNA-seq du tissu hépatique des souris RBPJ-KO par rapport aux souris CDAA témoins, analysé par GO, KEGG et GSEA, a révélé une suppression des programmes de gènes liés à l'inflammation et à la sénescence. In vitro, l'inhibition pharmacologique de la signalisation Notch par l'inhibiteur de γ-sécrétase DAPT dans des neutrophiles stimulés au PMA a significativement atténué la production de NETs. Les souris RBPJ-KO ont également montré une réduction du dépôt lipidique, de l'inflammation et de la fibrose, confirmant que la signalisation Notch des neutrophiles se situe en amont de la cascade NETs–sénescence–lipotoxicité.

Ces résultats établissent un nouveau circuit pathogénique : signalisation Notch myéloïde → formation de NETs → sénescence des hépatocytes → stéatose et fibrose hépatiques. Cibler n'importe quel nœud de cette chaîne — dissolution des NETs, élimination des cellules sénescentes ou inhibition de Notch dans les neutrophiles — atténue la NASH dans des modèles précliniques, suggérant ainsi plusieurs points d'entrée thérapeutiques exploitables.