Comment les cellules sénescentes favorisent les maladies du foie et ce que les sénothérapeutiques peuvent y faire

La sénescence cellulaire, décrite pour la première fois par Hayflick et Moorhead en 1961 comme la capacité proliférative finie des fibroblastes diploïdes humains (~40–60 doublings de population), est aujourd'hui reconnue comme un moteur central des maladies hépatiques chroniques. Cette revue du Département d'Hépatologie de l'Hôpital Yueyang, à Shanghai, synthétise les dernières recherches mécanistiques et translationnelles reliant l'accumulation de cellules sénescentes dans le foie à la fibrose, au dysfonctionnement métabolique, à l'hépatite virale, à la cirrhose et au carcinome hépatocellulaire (CHC). Les maladies hépatiques demeurent une cause majeure de mortalité mondiale, touchant de manière disproportionnée les populations d'âge moyen et âgées ; la revue soutient que la biologie pilotée par la sénescence est au cœur de ce fardeau.

La revue délimite deux voies primaires de sénescence. La sénescence réplicative est induite par l'érosion des télomères, qui active les kinases ATM/ATR, lesquelles stabilisent p53 et induisent p21, imposant un arrêt du cycle cellulaire en phase G1/S. La sénescence prématurée, plus pertinente dans le contexte des maladies hépatiques, est principalement médiée par l'accumulation de p16INK4a, qui bloque la formation du complexe CDK4/6–cycline D, maintenant la protéine du rétinoblastome (pRB) dans un état hypophosphorylé qui empêche la transition G1-vers-S. L'axe p16/Rb est décrit comme nettement plus stable que l'arrêt induit par p53/p21. En amont, la réponse aux dommages de l'ADN (DDR) active les cascades pro-inflammatoires NF-κB et MAPK, tandis que la voie mTOR et la signalisation par les ROS mitochondriaux contribuent des signaux pro-sénescence supplémentaires qui opèrent en un vaste dialogue croisé.

La revue caractérise la susceptibilité à la sénescence au sein de quatre populations cellulaires résidentes du foie. Les hépatocytes sénescents s'accumulent de façon extensive dans les foies murins vieillissants, parallèlement à une polyploïdie et une aneuploïdie, avec une surexpression des composants du SASP, de p53 et de la cycline D, confirmées à la fois dans les tissus humains cirrhotiques et dans des cellules HepG2 soumises à une induction expérimentale. Les cellules stellaires hépatiques (CSH) — normalement quiescentes — libèrent, lorsqu'elles sont activées, du TGF-β en tant que facteur SASP majeur conduisant à la transdifférenciation en myofibroblastes, au dépôt excessif de collagène (Col1a1) et à une dérégulation des métalloprotéases matricielles, créant ainsi un microenvironnement profibrotique et potentiellement pro-carcinogène. Les cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques (CESH) présentent une pseudocapillarisation liée à l'âge — réduction de la taille et du nombre des fenestrations — associée à une surexpression de p16, à une élévation des ARNm d'IL-1, d'IL-6 et de TNF-α, à une augmentation de l'expression d'ICAM-1 entraînant une accumulation leucocytaire, et à une disponibilité réduite en monoxyde d'azote, l'ensemble étant validé chez des rats âgés et sur des échantillons humains. Les cellules de Kupffer (CK), qui constituent 80–90 % du pool total de macrophages de l'organisme, basculent vers un phénotype pro-inflammatoire M1 avec le vieillissement, avec une surexpression marquée d'IL-6, de TNF-α et d'IL-1β, tandis que leurs capacités phagocytaires et de présentation d'antigènes diminuent — ce qui explique le paradoxe d'une réponse inflammatoire aiguë similaire mais d'une résolution sévèrement compromise chez les individus âgés.

L'effet « bystander » du SASP est souligné comme particulièrement significatif sur le plan clinique : les cellules sénescentes primaires sécrètent des signaux bioactifs qui induisent une sénescence secondaire dans les cellules voisines non sénescentes via des mécanismes autocrines, paracrines et juxtacrines. Cette cascade amplifie l'inflammation hépatique de façon disproportionnée par rapport à la charge réelle de cellules sénescentes dans un tissu donné. La « théorie du seuil de charge en cellules sénescentes » est invoquée pour expliquer pourquoi les conditions pathologiques chroniques — dans lesquelles l'élimination immunitaire des cellules sénescentes est altérée — finissent par dépasser la tolérance tissulaire, favorisant une inflammation aseptique pilotée par le SASP et une fibrose pathologique.

Sur le plan thérapeutique, la revue évalue de manière critique les sénothérapeutiques en deux classes. Les sénolytiques — médicaments qui éliminent sélectivement les cellules sénescentes — comprennent la combinaison dasatinib plus quercetin, le navitoclax (ABT-263) et l'ABT-737, qui ciblent les voies de survie anti-apoptotiques (BCL-2/BCL-XL) dont dépendent les cellules sénescentes. Les sénomorphiques, qui suppriment le SASP sans éliminer les cellules sénescentes, incluent la rapamycin (inhibiteur de mTOR), la metformin, les inhibiteurs de JAK (ruxolitinib) ainsi que des composés naturels tels que la fisetin et la piperlongumine. La revue note que si les données précliniques issues de modèles de NAFLD, de maladie hépatique alcoolique, d'hépatite virale et de CHC sont prometteuses, les preuves issues d'essais cliniques chez l'homme restent limitées ; les défis incluent la spécificité des sénolytiques, le calendrier d'intervention, ainsi que les rôles bénéfiques contextuels de la sénescence dans la cicatrisation et la suppression tumorale, qui ne doivent pas être indistinctement abolis.