Une méta-analyse en réseau classe les meilleurs médicaments pour réduire la graisse hépatique dans la MASH

La stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) est une maladie hépatique inflammatoire progressive qui entraîne une augmentation des taux de cirrhose, de carcinome hépatocellulaire et de mortalité liée au foie. Alors que de nombreux agents pharmacologiques entrent simultanément en essais cliniques, les cliniciens et les concepteurs d'essais ont un besoin urgent de données comparatives sur les agents réduisant le plus efficacement la graisse hépatique — un critère de substitution validé pour la réponse au traitement — sans avoir recours à une biopsie hépatique invasive.

Cette étude a mis en commun des données provenant de 39 essais contrôlés randomisés de phases II à IV (3 311 participants, âge moyen d'environ 53 ans), identifiés par des recherches systématiques dans MEDLINE et Embase jusqu'en décembre 2023. Les investigateurs ont utilisé une méta-analyse en réseau bayésienne pour estimer l'efficacité relative de 41 interventions distinctes — incluant des monothérapies et des associations médicamenteuses — dans la réduction de la graisse hépatique mesurée par fraction de graisse en densité de protons par IRM (MRI-PDFF). Le critère de jugement principal était la variation absolue du MRI-PDFF ; le critère secondaire était l'obtention d'une réduction relative ≥ 30 %, un seuil associé à la résolution histologique de la MASH. Les scores de surface sous la courbe de classement cumulatif (SUCRA) ont classé la probabilité de chaque traitement d'être le meilleur.

Au critère de jugement principal à 24 semaines, l'aldafermin (SUCRA : 83,65) et le pegozafermin (SUCRA : 83,46) — tous deux des analogues du FGF21 — ont dominé le classement pour la réduction absolue du MRI-PDFF, suivis de la pioglitazone (SUCRA : 71,67). L'aldafermin a réduit le MRI-PDFF d'environ 6,64 points de pourcentage par rapport au placebo, et le pegozafermin de 6,60 points. Fait notable, le colesevelam et la sitagliptine ont été associés à un MRI-PDFF statistiquement plus élevé par rapport au placebo, suggérant un préjudice potentiel ou une futilité. À 12 semaines, l'efruxifermin (un autre analogue du FGF21) s'est classé premier (SUCRA : 97,89) avec une réduction remarquable de 14,4 points de pourcentage. À 48 semaines, l'association cilofexor-firsocostat s'est classée première (SUCRA : 82,65). Pour le critère secondaire d'une réduction du MRI-PDFF ≥ 30 % à 24 semaines, l'efinopegdutide (agoniste dual GLP-1/GIP, SUCRA : 67,02), le semaglutide associé au firsocostat (SUCRA : 62,43) et le pegbelfermin (SUCRA : 61,68) ont dominé le classement.

Ces résultats mettent en évidence les analogues du FGF21 et les thérapies à base d'incrétines comme des agents régulièrement les mieux classés selon les moments d'évaluation et les critères de jugement. La supériorité de certaines associations sur les monothérapies — en particulier le semaglutide associé au firsocostat — conforte l'hypothèse selon laquelle les schémas thérapeutiques à mécanismes multiples ciblant à la fois le métabolisme lipidique et l'inflammation pourraient produire des bénéfices additifs. Les auteurs soulignent que ces données peuvent directement orienter les calculs de taille d'échantillon et le choix des bras de traitement pour les futurs essais de phase III.

Plusieurs mises en garde tempèrent l'interprétation. Le réseau repose en grande partie sur des essais de phase II avec des effectifs limités, et la plupart des comparaisons médicamenteuses ne s'appuient que sur une seule étude, ce qui exclut toute évaluation formelle du biais de publication. Les différences dans les caractéristiques initiales des patients, la sévérité de la maladie et la durée des essais entre les études introduisent une hétérogénéité clinique. Par ailleurs, la réduction du MRI-PDFF, bien que validée, est un critère de substitution ; des preuves confirmatoires reliant ces classements à des critères cliniques sévères tels que la régression de la fibrose ou la décompensation hépatique restent nécessaires.