Quelle molécule est la plus efficace contre la MASH ? Une méta-analyse en réseau classe 26 thérapies

La stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) devient rapidement l'une des principales causes de cirrhose et de mortalité liée au foie dans le monde, mais jusqu'à récemment, un seul médicament — le resmetirom — avait obtenu une autorisation réglementaire. L'explosion des essais cliniques en phase avancée ciblant diverses voies mécanistiques a créé un besoin urgent de comprendre comment ces agents se comparent les uns aux autres, d'autant que la plupart des essais ne testent que contre un placebo.

Des chercheurs de l'UCSD, de la National University of Singapore et d'institutions collaboratrices ont conduit une méta-analyse bayésienne en réseau pré-enregistrée, en interrogeant PubMed et Embase de janvier 2020 à décembre 2024. Ils ont identifié 29 essais contrôlés randomisés éligibles portant sur 9 324 patients atteints de MASH confirmée par biopsie. Les critères de jugement co-primaires étaient une amélioration de la fibrose d'au moins 1 stade sans aggravation de la MASH, et la résolution de la MASH sans aggravation de la fibrose. L'analyse SUCRA (surface under the cumulative ranking curve) a classé l'ensemble des 26 interventions, et le cadre CINeMA a évalué la certitude des preuves.

Concernant la régression de la fibrose, huit agents ont significativement surpassé le placebo : le pegozafermin (RR 3,46), le cilofexor+firsocostat (RR 2,67), le denifanstat (RR 1,94), le survodutide (RR 1,86), l'acide obéticholique (RR 1,85), le tirzépatide (RR 1,77), le resmetirom (RR 1,64) et le sémaglutide (RR 1,51). Le pegozafermin s'est classé premier au classement général (SUCRA 79,92), suivi des associations cilofexor+firsocostat et cilofexor+selonsertib. Le selonsertib en monothérapie s'est classé dernier (SUCRA 11,38).

Pour la résolution de la MASH sans aggravation de la fibrose, douze agents ont surpassé le placebo, avec le pegozafermin (SUCRA 91,75), le survodutide (SUCRA 90,87) et le tirzépatide (SUCRA 84,70) comme trois premiers. Les agents à base de GLP-1 — notamment le sémaglutide, le liraglutide et le tirzépatide — ont affiché des résultats régulièrement bons sur les critères histologiques d'inflammation, tandis que les analogues du FGF21 (pegozafermin, efruxifermin) ont montré de solides résultats sur les deux critères. Le resmetirom, agoniste THRβ approuvé, s'est classé en milieu de tableau, renforçant le potentiel des thérapies combinées ou de nouvelle génération.

Les analyses de sensibilité excluant les essais à haut risque de biais et stratifiant selon la durée des essais (inférieure ou supérieure ou égale à 52 semaines) ont largement confirmé les résultats primaires. Les auteurs soulignent que la majorité des données proviennent d'essais de phase 2b avec des effectifs relativement réduits et des durées courtes, et que les comparaisons indirectes supposent la transitivité. Néanmoins, cette analyse offre le classement le plus complet à ce jour et peut directement orienter la conception des essais de thérapies combinées.