Une boucle de rétroaction nerf-fibroblaste identifiée comme moteur de la croissance du cancer colorectal

Le cancer colorectal (CCR) est l'une des principales causes de mortalité par cancer dans le monde, et comprendre ce qui alimente sa progression est essentiel pour améliorer les résultats cliniques. Une nouvelle étude publiée dans <em>Cancer Cell</em> révèle un circuit autoamplificateur inattendu entre les nerfs et les fibroblastes associés au cancer (CAFs) qui propulse le CCR vers l'avant — et identifie deux cibles thérapeutiques prometteuses en son sein.

L'équipe de recherche, dirigée par des scientifiques du Columbia University Medical Center, a découvert que les fibres nerveuses cholinergiques (celles libérant de l'acétylcholine) présentes dans et autour des tumeurs stimulent les CAFs via un récepteur appelé CHRM3, couplé à une protéine de signalisation Gq. Cette stimulation amène les CAFs à sécréter de la nétrine-1 (NTN1), une protéine de guidage qui recrute ensuite des fibres nerveuses cholinergiques supplémentaires au sein de la tumeur — créant ainsi une boucle de rétroaction positive qui amplifie en continu la communication entre nerfs et tumeur.

Cette boucle favorise la progression du CCR par deux voies moléculaires distinctes. Dans les cellules tumorales, la stimulation cholinergique via CHRM3/Gq active YAP, un régulateur transcriptionnel mécanosensible associé à une prolifération incontrôlée. Indépendamment, la NTN1 sécrétée par les CAFs se lie au récepteur UNC5B des cellules cancéreuses, activant la signalisation PI3K/AKT pour favoriser à la fois la croissance et la transition épithélio-mésenchymateuse — un processus lié à l'invasivité et aux métastases du cancer.

Sur le plan expérimental, l'activation chimiogénétique des neurones cholinergiques (à l'aide de récepteurs artificiels exclusivement activés par des molécules de synthèse) ou l'activation spécifique aux fibroblastes du récepteur M3 ont toutes deux accéléré la progression tumorale dans des modèles murins. Fait crucial, le blocage de CHRM3 par un antagoniste ou la neutralisation de NTN1 par un anticorps ont supprimé ces voies et amélioré significativement la survie des souris. Dans les bases de données humaines sur le CCR, une expression élevée de NTN1 était associée au sous-type moléculaire mésenchymateux, plus agressif, ainsi qu'à de moins bons résultats cliniques.

Ces résultats établissent l'axe neuro-mésenchymateux comme un moteur central de la progression du CCR. Les antagonistes de CHRM3 (une classe qui inclut certains médicaments approuvés) et les anticorps bloquant NTN1 représentent des stratégies thérapeutiques exploitables qui méritent une investigation clinique. Les limites comprennent la dépendance au seul résumé de l'étude et la nécessité d'une validation clinique chez l'humain.