Système de nanoparticules ciblant les cellules immunitaires sénescentes du foie pour libérer l'immunité anti-tumorale dans le cancer du foie avancé

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) associé à un thrombus tumoral de la veine porte (TTVP) représente l'une des formes de cancer du foie les plus résistantes aux traitements, caractérisée par une dissémination intrahépatique rapide, une immunosuppression et une mauvaise réponse aux immunothérapies existantes. Comprendre ce qui rend le microenvironnement tumoral (MET) du TTVP si particulièrement immunosuppresseur est indispensable pour améliorer les résultats des patients.

Par séquençage de l'ARN en cellule unique (scRNA-seq) réalisé sur 20 échantillons cliniques — comprenant du tissu hépatique non tumoral, de la tumeur primitive et du TTVP —, les chercheurs ont identifié une sous-population transcriptionnellement distincte de cellules de Kupffer (les macrophages résidents du foie), caractérisée par une forte expression de CDKN1A (p21), un gène effecteur canonique de la sénescence. Dénommée « Aged_Kupffer » ou cellules de Kupffer sénescentes (sKC), cette population s'enrichissait progressivement à mesure que la maladie évoluait de la tumeur primitive vers le TTVP. Les résultats ont été validés dans une cohorte indépendante de six patients et confirmés par co-marquage en immunofluorescence de CD68 et de p21 sur des paires d'échantillons de tissus humains. L'analyse des communications intercellulaires a révélé que les sKC constituent des nœuds centraux d'interaction avec les cellules malignes hépatiques et les fibroblastes associés au cancer, suggérant qu'elles participent activement au remodelage du MET afin de favoriser la progression tumorale.

Pour cibler thérapeutiquement les sKC, l'équipe a mis au point SKEV@AAV — un système biomimétique de nanolivraison composé de vecteurs viraux adéno-associés (AAV) codant un shRNA spécifique de p21, encapsulés dans des exosomes dérivés de cellules de Kupffer sénescentes induites par la doxorubicine. Cette conception de ciblage homologue exploite le tropisme naturel des exosomes d'origine sKC pour rejoindre les sKC dans le MET hépatique. Comparé à un système contrôle utilisant des exosomes issus de jeunes cellules de Kupffer (KEV@AAV), SKEV@AAV a démontré une captation cellulaire supérieure par les cellules sénescentes ainsi qu'un silençage du gène p21 plus efficace. In vitro, SKEV@AAV a supprimé le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), réduisant la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et pro-tumorales, et a indirectement limité la production par les fibroblastes associés au cancer des métalloprotéases matricielles MMP2 et MMP9 — des enzymes facilitant l'invasion tumorale.

Dans un modèle murin orthotopique de TTVP, SKEV@AAV a présenté une activité antitumorale en monothérapie et atténué le remodelage inflammatoire du MET induit par le SASP. Dans un modèle murin de métastase hépatique par voie splénique conçu pour évaluer l'immunothérapie combinée, SKEV@AAV associé à un anti-PD-1 a significativement surpassé chacun des agents utilisés seul. La combinaison a réduit la charge tumorale, augmenté l'infiltration de lymphocytes T cytotoxiques CD8+, diminué les lymphocytes T régulateurs (Treg) immunosuppresseurs et favorisé la différenciation durable de lymphocytes T mémoires — autant de marqueurs caractéristiques d'une réponse immunitaire antitumorale revigorée.

Ces résultats établissent les sKC à fort niveau de p21 comme acteurs clés de l'échappement immunitaire dans le CHC-TTVP et présentent la reprogrammation des macrophages ciblant la sénescence comme une approche immunothérapeutique hépatique viable. La plateforme SKEV@AAV offre une stratégie transposable à la pratique clinique, susceptible d'être combinée aux régimes existants d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires pour surmonter la résistance médiée par le MET.