Un vaccin contre les cellules sénescentes réduit les tumeurs et renforce l'immunothérapie chez la souris

Les cellules sénescentes s'accumulent dans le microenvironnement tumoral et suppriment activement l'immunité anti-tumorale par le biais du phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), en sécrétant des facteurs pro-tumoraux tels que l'IL-6. Bien que le système immunitaire soit naturellement capable d'éliminer les cellules sénescentes, cette capacité décline avec l'âge et la maladie. L'exploitation de ce mécanisme d'élimination comme stratégie thérapeutique constitue le fondement conceptuel de SenoVax™, une nouvelle immunothérapie sénolytique développée par Ichim et ses collègues chez Immorta Bio Inc.

L'équipe a généré des fibroblastes sénescents à partir de souris C57BL/6 syngéniques en utilisant la doxorubicine (0,2 µM, 48 heures, suivies d'une récupération de 7 jours), confirmant la sénescence par l'activité SA-β-galactosidase, l'expression de p16 et p21, et la sécrétion d'IL-6. Des cellules dendritiques (DC) dérivées de la moelle osseuse ont ensuite été chargées avec un lysat par cycles de congélation-décongélation de ces cellules sénescentes, selon un ratio DC/lysat de 1:10 pendant 24 heures, permettant ainsi la création de SenoVax™. Les DC obtenues exprimaient des molécules co-stimulatrices (CD40, CD80, CD86), captaient l'antigène de sénescence p16 et induisaient la prolifération de lymphocytes T allogéniques lors de réactions mixtes lymphocytaires, confirmant ainsi leur immunogénicité fonctionnelle.

Dans le modèle de carcinome pulmonaire de Lewis (LLC), une seule injection prophylactique de SenoVax™ administrée sept jours avant le défi tumoral a significativement réduit à la fois la croissance tumorale sous-cutanée et la charge métastatique pulmonaire par voie intraveineuse, par rapport aux souris contrôles traitées avec des DC. Dans un contexte thérapeutique, des injections hebdomadaires de SenoVax™ débutant une semaine après l'établissement de la tumeur ont produit une régression tumorale dose-dépendante. Les splénocytes des souris vaccinées ont montré une prolifération de rappel robuste ainsi qu'une production d'IFN-γ et de granzyme B lors d'une restimulation avec des DC chargées de cellules sénescentes, mais pas avec des stimulateurs constitués de DC chargées de cellules non sénescentes (contrôle), confirmant ainsi la spécificité antigénique. Le transfert adoptif de lymphocytes T CD8+ enrichis — mais non de lymphocytes T CD4+ ou de cellules B — provenant de donneurs vaccinés vers des receveurs naïfs a conféré une protection prophylactique contre le défi LLC, établissant les lymphocytes T cytotoxiques CD8+ comme effecteurs principaux.

Les taux plasmatiques des biomarqueurs associés à la sénescence — IL-6, IL-11, le récepteur de l'IL-23 et YKL-40 — étaient significativement réduits chez les souris traitées par SenoVax™ à 7, 14 et 21 jours après la vaccination, suggérant que le vaccin réduit la charge systémique en cellules sénescentes. La combinaison de SenoVax™ avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4 a produit une inhibition synergique de la croissance tumorale, supérieure à celle obtenue avec chacun des agents seuls, soulignant le potentiel des schémas thérapeutiques combinés. SenoVax™ a également réduit la croissance tumorale dans des modèles de gliome GL281, de cancer du pancréas Pan01 et de cancer du sein 4T1, indiquant une activité anti-tumorale étendue à travers différents types histologiques et souches de souris.

Les évaluations de sécurité n'ont révélé aucune activation significative du complément (C3a, C5a), aucune induction d'auto-anticorps anti-nucléaires ou anti-ADNdb, et aucune anomalie hématologique ou biochimique majeure sur des périodes d'observation de 90 jours. L'ensemble de ces résultats soutient SenoVax™ comme une plateforme prometteuse, mécanistiquement fondée, justifiant un développement transationnel approfondi.