Le composé du champignon Inotodiol combat le vieillissement musculaire via la voie mitochondriale

La sarcopénie — la perte progressive, liée à l'âge, de la masse musculaire squelettique et de la force — est une cause majeure de fragilité, de handicap et de mortalité chez les personnes âgées, pourtant aucune thérapie pharmacologique approuvée n'existe à ce jour. Le dysfonctionnement mitochondrial et l'accumulation de lipides intramusculaires sont désormais reconnus comme des facteurs centraux de ce déclin, faisant de la restauration de l'homéostasie mitochondriale une cible thérapeutique prioritaire.

L'équipe de recherche a d'abord caractérisé l'environnement musculaire vieillissant à l'aide d'une métabolomique non ciblée comparant des muscles de souris jeunes et âgées, d'un séquençage de l'ARN par noyau unique (single-nucleus RNA sequencing) à partir de jeux de données publics, et d'une histologie du muscle squelettique humain provenant de la base de données GTEx. Les muscles âgés présentaient une suppression marquée de la phosphorylation oxydative, une régulation à la baisse de SIRT3 et de PGC-1α, une réduction du contenu en DNA mitochondrial, une altération du potentiel de membrane mitochondrial (dosage JC-1) et une élévation du superoxyde mitochondrial (MitoSOX). Ces résultats ont établi le paysage métabolique et mitochondrial du muscle vieillissant et ont motivé la recherche d'une intervention corrective.

L'inotodiol (Ino), un mycostérol triterpénoïde de type lanostane isolé d'Inonotus obliquus (le champignon Chaga), a été identifié comme le principal ingrédient bioactif à l'origine des bénéfices musculaires précédemment observés avec l'extrait d'I. obliquus. Chez des souris mâles âgées (24 mois), l'administration orale d'Ino a significativement augmenté la masse du gastrocnémien et du tibial antérieur, amélioré la force de préhension et les performances sur tapis roulant, augmenté la surface transversale des myofibres, et orienté la composition en types de fibres vers les fibres oxydatives (de type I/IIA). Ino a également prévenu l'atrophie musculaire induite par la dexaméthasone chez des souris plus jeunes, réduit l'expression des atrogènes (Atrogin-1, MuRF1) et supprimé l'ubiquitination des protéines.

Au niveau cellulaire et moléculaire, Ino a renforcé la biogenèse et la fonction mitochondriales : il a augmenté le nombre de copies du DNA mitochondrial, élevé l'expression des composants de la chaîne de transport des électrons, restauré le potentiel de membrane, stimulé le taux de consommation d'oxygène et la production d'ATP, et réduit les espèces réactives de l'oxygène (ROS) ainsi que l'accumulation de lipides. Dans des myotubes traités à l'acide palmitique, modélisant un stress lipotoxique, Ino a normalisé l'accumulation de gouttelettes lipidiques et restauré l'expression des gènes d'oxydation des lipides. Sur le plan mécanistique, Ino se lie directement à LXRβ et l'active (confirmé par des essais de docking et de recrutement de coactivateurs), favorisant son interaction avec PPARδ pour conduire la transcription de Sirt3. L'élévation de SIRT3 active ensuite PGC-1α par déacétylation, amplifiant la biogenèse mitochondriale et la capacité oxydative. Des expériences de perte de fonction par invalidation de LXRβ ou de SIRT3 ont aboli les effets protecteurs d'Ino, confirmant l'axe LXRβ→SIRT3→PGC-1α comme voie de signalisation essentielle.

Ces résultats positionnent Ino comme un candidat thérapeutique multi-cible, fondé sur des bases mécanistiques solides, pour la sarcopénie et les troubles musculaires métaboliques apparentés, avec une origine issue des produits naturels susceptible de conférer un profil de sécurité favorable en vue d'un développement clinique futur.