mTORC1 musculaire : moteur de la synthèse protéique postprandiale, mais pas de la taille du muscle
Une étude de Harvard montre que la signalisation mTORC1 induite par l'alimentation régit la synthèse protéique postprandiale et l'endurance, mais qu'elle est étonnamment dispensable pour la masse musculaire.
Résumé
L'alimentation active mTORC1 dans le muscle, ce qui stimule la synthèse protéique après un repas. Des chercheurs ont conçu des souris dont la protéine TSC2 du muscle squelettique ne peut pas être phosphorylée par AKT, ce qui perturbe cette réponse à l'alimentation. Ces souris ont perdu l'augmentation de la synthèse protéique musculaire induite par l'alimentation, mais ont conservé une taille de muscle et de myofibres similaire, ainsi qu'une fonction contractile musculaire inchangée. La contraction activait toujours mTORC1 normalement, ce qui suggère que d'autres signaux pourraient contribuer à préserver la masse musculaire. Les souris ont également montré une meilleure capacité d'endurance maximale, accompagnée d'une légère augmentation du contenu mitochondrial. Ces résultats indiquent que cette réponse de signalisation induite par l'alimentation n'est pas indispensable au maintien de la masse musculaire chez les souris sédentaires ; ils ne signifient pas que la nutrition est sans importance, ni que les mêmes résultats s'appliquent aux humains.
Résumé détaillé
La perte musculaire survient avec le vieillissement et dans d'autres situations, et mTORC1 contribue à réguler la synthèse protéique et la croissance musculaires. L'alimentation et la contraction activent toutes deux mTORC1 dans le muscle, ce qui rend difficile de distinguer leurs contributions respectives. Cette étude a utilisé un modèle murin génétique pour isoler la contribution de la signalisation AKT induite par l'alimentation via TSC2.
Les chercheurs ont généré des souris SkM-TSC2-5A, chez lesquelles la TSC2 endogène du muscle squelettique est remplacée par un mutant de TSC2 humaine dépourvu de cinq sites de phosphorylation par AKT. Les souris témoins exprimaient la TSC2 humaine de type sauvage. La phosphorylation de TSC2 en T1462 était absente dans le muscle squelettique des mutants, mais préservée dans le cœur, ce qui confirme la spécificité pour le muscle squelettique. Les expériences de synthèse protéique reposaient sur un jeûne nocturne suivi d'une réalimentation de 2 heures, avec mesure de l'incorporation de puromycine durant les 30 dernières minutes.
La réalimentation a augmenté la synthèse protéique musculaire d'environ 54 % chez les mâles témoins de 2 mois et de 25 % chez les mâles témoins de 8 mois ; ces augmentations étaient totalement abolies chez les mutants. Les femelles témoins de 2 mois présentaient une augmentation d'environ 64 %, également abolie chez les mutants. Chez les femelles de 8 mois, aucun des deux génotypes ne montrait d'augmentation significative induite par l'alimentation, bien que les mutants aient eu une synthèse plus faible à la fois à jeun et après réalimentation. Des expériences distinctes ont montré que l'inhibition d'AKT ou la rapamycine ramenait la signalisation mTORC1 postprandiale et la synthèse protéique aux niveaux observés à jeun.
Les mutants présentaient une signalisation mTORC1 réduite malgré une activation d'AKT préservée ou élevée. Les taux d'acides aminés musculaires étaient similaires ou supérieurs à ceux des témoins, tandis que les intermédiaires mesurés de la glycolyse et du cycle de Krebs (TCA) ainsi que les acides gras libres étaient similaires. Ces résultats vont à l'encontre de l'hypothèse selon laquelle des modifications importantes de la disponibilité intramusculaire des nutriments expliqueraient la réponse de signalisation altérée.
Malgré la perte de la réponse de synthèse protéique postprandiale, les mutants n'ont montré aucune réduction du poids corporel, de la masse maigre, du poids musculaire ni de la taille des myofibres. L'expression des gènes liés à l'atrophie et le contenu ribosomique étaient inchangés. L'activation de mTORC1 induite par la contraction était préservée. Les auteurs proposent que d'autres signaux, comme la contraction, pourraient maintenir la taille du muscle, mais cela n'établit pas directement le mécanisme qui préserve la masse.
Les mutants présentaient également une meilleure capacité d'endurance maximale, sans modification de la fonction contractile du muscle, de sa teneur en glycogène ni du type de fibres. Ce phénotype d'endurance coïncidait avec une légère augmentation du contenu mitochondrial, une association qui n'établit pas de causalité. L'extrait fourni ne présente pas de résultats d'endurance selon le sexe, de mesures fonctionnelles détaillées, ni l'ampleur et la méthode de dosage à l'origine de la observation mitochondriale.
Ces résultats concernent des souris sédentaires porteuses d'une altération génétique spécifique, soumises à un protocole contrôlé de jeûne et de réalimentation. Ils n'établissent pas d'effets sur le vieillissement humain, les besoins alimentaires en protéines, le moment des repas ou l'entraînement physique, et ils ne doivent pas être assimilés aux effets de l'inhibition de mTORC1 elle-même.
Principales conclusions
- Refeeding raised muscle protein synthesis approximately 54% in 2-month-old male controls and 25% in 8-month-old male controls; these increases were completely abolished in SkM-TSC2-5A mice.
- Two-month-old female controls showed an approximately 64% postprandial protein synthesis increase that was abrogated in mutants; neither genotype showed a significant feeding-induced increase in 8-month-old females.
- Loss of the feeding-induced response did not reduce body weight, lean mass, muscle weight, or myofiber size in sedentary mice.
- Contraction-induced mTORC1 activation remained intact, supporting the hypothesis that alternative signals such as contraction may help maintain muscle size.
- Mutants exhibited improved maximal endurance capacity without changes in muscle contractile function; sex-specific endurance results are not provided in the supplied excerpt.
- Improved endurance coincided with a modest increase in mitochondrial content, without changes in muscle glycogen or fiber type; causation was not established.
- Atrophy-related gene expression and ribosomal content did not differ between mutant and control mice.
Méthodologie
Les chercheurs ont généré des souris knock-in/knockout spécifiques du muscle squelettique à l'aide de HSA-Cre, afin de remplacer le gène endogène Tsc2 par la version humaine TSC2-WT ou par TSC2-5A, une forme insensible à la phosphorylation par AKT. La synthèse protéique a été évaluée chez des mâles et des femelles à 2 et 8 mois, après un jeûne d'une nuit suivi d'une réalimentation de 2 heures, avec incorporation de puromycine pendant les 30 dernières minutes. Les mesures de signalisation comprenaient la phosphorylation d'AKT, de TSC2 et des cibles en aval de mTORC1 ; des expériences distinctes ont utilisé un inhibiteur d'AKT ou la rapamycine. La métabolomique a permis d'évaluer les acides aminés intramusculaires et d'autres métabolites, et le quotient respiratoire a été mesuré chez des mâles de 6 mois. L'extrait rapporte également des résultats portant sur la taille musculaire, la signalisation induite par la contraction, l'endurance, la fonction contractile, le glycogène, le type de fibres, l'expression de gènes liés à l'atrophie, le contenu en ribosomes et le contenu mitochondrial, mais ne fournit pas leurs protocoles détaillés. Les tailles d'échantillon exactes et les tests statistiques ne figurent pas dans la partie fournie.
Limites de l'étude
L'étude a utilisé un modèle de souris génétiquement modifiées et un protocole spécifique de jeûne-réalimentation dont les auteurs reconnaissent qu'il comporte des réserves ; les conclusions sur la masse musculaire concernent des souris sédentaires. Le fait que la signalisation de la contraction ait été préservée ne prouve pas directement pourquoi la masse musculaire a été maintenue. L'augmentation du contenu mitochondrial a coïncidé avec une meilleure endurance, mais ne permet pas d'en établir la cause. L'extrait fourni s'arrête tôt dans les résultats et ne fournit ni les résultats d'endurance selon le sexe, ni des mesures mitochondriales détaillées, ni de nombreux protocoles de tests fonctionnels, ni les tailles d'échantillon exactes, ni les méthodes statistiques, ni les informations sur les conflits d'intérêts. Les effets chez l'être humain ne peuvent pas être déduits.
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