Médicaments contre le Myélome Multiple Classés selon le Risque de Lésions Nerveuses pour Trois Types de Neuropathie

Le traitement du myélome multiple (MM) a été transformé au cours des deux dernières décennies par les immunomodulateurs (IMIDs — thalidomide, lenalidomide, pomalidomide) et les inhibiteurs du protéasome (PIs — bortezomib, carfilzomib, ixazomib). Bien que ces agents aient considérablement amélioré la survie, la neuropathie périphérique induite par les médicaments demeure l'un des effets indésirables les plus significatifs sur le plan clinique, altérant la qualité de vie, entraînant des réductions de doses et augmentant les coûts de santé. Une étude transversale brésilienne citée dans cet article a révélé que 90,3 % des patients atteints de MM présentaient une neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie, dont 62,7 % souffraient de symptômes sévères. Malgré ce fardeau, les données comparatives sur les sous-types de neuropathie — sensorielle, motrice et autonome — entre ces six médicaments sont restées limitées.

Cette étude de pharmacovigilance rétrospective a exploité VigiBase, la base de données mondiale de l'OMS regroupant les rapports individuels de sécurité (ICSRs), en extrayant l'ensemble des rapports dédupliqués déposés entre le 1er décembre 2001 et le 31 mai 2023, impliquant au moins un PI ou un IMID en tant que médicament suspecté ou en interaction. Les cas de neuropathie périphérique ont été identifiés à l'aide de quatre termes préférés MedDRA (neuropathie périphérique, neuropathie autonome, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensorielle périphérique) et de la requête MedDRA standardisée (SMQ) pour la neuropathie périphérique. La disproportionnalité a été évaluée à l'aide du rapport des cotes de notification (ROR) avec des intervalles de confiance à 95 % et du composant d'information bayésien (IC), les signaux étant définis par un IC inférieur du ROR > 1 et un IC > 0.

Les six médicaments ont généré des signaux de disproportionnalité pour la neuropathie sensorielle périphérique et pour la catégorie SMQ large de neuropathie périphérique. En revanche, les médicaments ont divergé de manière marquée pour les sous-types moteur et autonome. Le bortezomib a produit le signal de neuropathie motrice le plus élevé parmi tous les médicaments analysés (ROR 63,87 ; IC 95 % : 51,78–78,80), suivi du thalidomide (ROR 30,62 ; IC 95 % : 22,67–41,40), du pomalidomide (ROR 5,03 ; IC 95 % : 2,91–8,69) et du lenalidomide (ROR 2,95 ; IC 95 % : 2,11–4,14). Le carfilzomib et l'ixazomib n'ont pas généré de signaux significatifs de neuropathie motrice, ce qui suggère un profil de sécurité motrice plus favorable pour les PIs de deuxième génération.

Pour la neuropathie autonome, des signaux ont été détectés pour le bortezomib (ROR 12,90 ; IC 95 % : 9,01–18,47), l'ixazomib (ROR 19,01 ; IC 95 % : 7,89–45,80), le carfilzomib (ROR 9,35 ; IC 95 % : 3,01–29,10) et le thalidomide (ROR 8,86 ; IC 95 % : 4,21–18,70). Notamment, le lenalidomide et le pomalidomide n'ont pas présenté de signaux de neuropathie autonome, ce qui suggère que les IMIDs de nouvelle génération comportent un risque autonome plus faible. Les comparaisons intra-groupe ont montré que le bortezomib présentait une fréquence de notification de neuropathie significativement plus élevée que le carfilzomib et l'ixazomib pour la plupart des sous-types de neuropathie, tandis que le thalidomide affichait des signaux plus élevés que le lenalidomide et le pomalidomide.

Ces résultats ont des implications cliniques directes. Les cliniciens prenant en charge des patients atteints de MM doivent reconnaître que le bortezomib présente le risque combiné le plus élevé de neuropathie motrice et autonome, tandis que les PIs de deuxième génération (carfilzomib, ixazomib) semblent plus sûrs pour la fonction motrice. Parmi les IMIDs, le thalidomide présente le profil de risque de neuropathie le plus large. L'étude soutient des stratégies de surveillance stratifiées par sous-type — par exemple, le dépistage de l'hypotension orthostatique et des troubles de la motilité gastrique chez les patients traités par bortezomib ou ixazomib, et de la faiblesse distale chez ceux traités par thalidomide. Les limites incluent les biais inhérents aux systèmes de notification spontanée (sous-notification, confusion par indication et incapacité à établir la causalité), ainsi que le fait que les patients atteints de MM reçoivent souvent des schémas thérapeutiques combinés, rendant difficile l'attribution de la neuropathie à un seul agent.