Le conjugué anticorps-médicament anti-MUC1-C surmonte la résistance aux inhibiteurs de KRAS dans le cancer du pancréas

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est l'un des cancers les plus létaux, avec moins de 12 % des patients survivant au-delà de cinq ans. Les mutations KRAS sont à l'origine de jusqu'à 90 % des cas de PDAC, la variante KRAS G12D étant la plus fréquente. Bien que les inhibiteurs de KRAS tels que MRTX1133 représentent une avancée thérapeutique majeure, une résistance s'installe de manière systématique, par des mécanismes jusqu'alors mal compris — jusqu'à présent.

Cette étude, conduite par le Dana-Farber Cancer Institute et ses collaborateurs, a examiné si la protéine transmembranaire oncogénique MUC1-C (M1C) joue un rôle dans la résistance du PDAC à l'inhibition de KRAS G12D. À partir de trois lignées cellulaires de PDAC KRAS G12D, de variants cellulaires résistants à MRTX1133 (AsPC-1/MR et PANC-1/MR), d'organoïdes dérivés de patients et de modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDX), l'équipe a réalisé un séquençage de l'ARN, des analyses par immunoblot, des expériences de silençage génique et des études tumorales in vivo. Un séquençage de l'ARN en cellule unique et une immunohistochimie (IHC) sur des échantillons tumoraux humains de PDAC ont également été effectués.

Les chercheurs ont constaté que MUC1 est significativement surexprimé dans les tumeurs PDAC porteuses de la mutation KRAS G12D par rapport aux tumeurs KRAS de type sauvage. Le traitement par MRTX1133 a en outre induit l'expression de M1C via l'activation d'une boucle de rétroaction auto-inductrice M1C/NF-κB p65. Cette élévation de M1C a ensuite entraîné une résistance à MRTX1133 en activant la voie de signalisation inflammatoire IFN de type I, médiée par STAT1 et ses effecteurs associés. Le silençage de M1C par shRNA ou son blocage pharmacologique par l'inhibiteur peptidique GO-203 a permis de lever la résistance et d'obtenir des effets antitumoraux synergiques en association avec MRTX1133.

L'élément le plus prometteur sur le plan translationnnel est un conjugué anticorps-médicament anti-M1C (M1C ADC) — actuellement en développement par le NCI Experimental Therapeutics Program en vue d'une évaluation clinique — qui a démontré une haute efficacité contre les lignées cellulaires de PDAC résistantes à MRTX1133, les organoïdes dérivés de patients et les modèles tumoraux PDX, aussi bien en monothérapie qu'en association avec MRTX1133. Le ADC a efficacement délivré sa charge cytotoxique aux cellules résistantes exprimant M1C, contournant ainsi les adaptations de signalisation en aval qui permettent d'échapper à l'inhibition de KRAS.

Ces résultats redéfinissent M1C non plus comme un simple biomarqueur, mais comme un acteur actif de la résistance au traitement et une cible thérapeutique viable. La convergence entre clarté mécanistique, validation génétique et efficacité préclinique à travers de multiples systèmes modèles — incluant du matériel dérivé de patients — renforce la justification d'une investigation clinique du M1C ADC anti-M1C chez les patients atteints de PDAC en progression sous thérapie par inhibiteur de KRAS.