Comment le cancer du pancréas déjoue un prometteur inhibiteur de RAS, et ce qu'on peut y faire
De nouvelles recherches cartographient les mécanismes par lesquels les tumeurs PDAC échappent à l'action du daraxonrasib et révèlent des associations médicamenteuses rationnelles pour surmonter cette résistance.
Résumé
Le cancer du pancréas est presque toujours provoqué par un gène RAS muté. Le daraxonrasib, un médicament oral qui bloque les protéines RAS actives, a donné des résultats prometteurs, mais les tumeurs finissent par repousser. Des chercheurs ont analysé l'ADN tumoral présent dans le sang de 44 patients avant le traitement, puis au moment de la progression de la maladie. Chez 59 % d'entre eux, ils ont trouvé de nouvelles altérations génétiques qui réactivent la signalisation de RAS. La plus fréquente était la présence de copies supplémentaires du gène KRAS muté, observée chez 36 % des patients. Contrairement à ce que l'on constate avec les anciens médicaments ciblant KRAS G12C, aucune nouvelle mutation de KRAS n'est apparue. Des modèles en laboratoire et chez l'animal ont reproduit ces voies d'échappement. Dans des tests précliniques, l'association du daraxonrasib à des médicaments ciblant la réparation des dommages de l'ADN, les récepteurs de facteurs de croissance tels que HER2, ou à un inhibiteur de RAS sélectif de G12D a permis de prévenir ou de surmonter la résistance. Ces associations doivent maintenant être testées chez les patients.
Résumé détaillé
<p>Un gène RAS muté est à l'origine de plus de 90 % des adénocarcinomes canalaires pancréatiques (PDAC), l'un des cancers les plus mortels. Le daraxonrasib est un inhibiteur oral multi-sélectif de RAS(ON) qui bloque les formes actives, liées au GTP, de KRAS, HRAS et NRAS. Dans un essai de phase 1/2 mené chez 38 patients en deuxième ligne, il a produit une survie sans progression médiane de 8,1 mois et une survie globale médiane de 15,6 mois. Il est désormais confirmé dans l'essai randomisé de phase 3 RASolute 302. La plupart des patients finissent néanmoins par progresser, et la manière dont le PDAC résiste à cette classe de médicaments était jusqu'ici inconnue.</p>
<p>Pour le découvrir, les chercheurs ont séquencé plus de 800 gènes dans des échantillons appariés d'ADN tumoral circulant (ADNtc) provenant de 44 patients atteints d'un PDAC métastatique avec mutation de RAS. Les échantillons ont été prélevés avant le traitement et en fin de traitement (progression). Les patients ont reçu 160 à 300 mg par jour en deuxième ligne ou au-delà, et chacun avait présenté une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable de plus de 3 mois. La fréquence allélique de KRAS muté a diminué chez tous les patients au début du traitement, puis est remontée à la progression chez la plupart d'entre eux. L'équipe a complété ces données avec des lignées cellulaires modifiées, des xénogreffes résistantes et un criblage par mutagenèse saturante (deep mutational scanning).</p>
<p>Des altérations acquises des gènes de la voie RAS sont apparues chez 26 patients sur 44 (59 %). L'amplification de KRAS muté était le mécanisme principal, retrouvée chez 16 patients (36 %) et représentant 62 % des événements de résistance présumés, avec un nombre de copies allant de 2,21 à 28,36. Parmi les autres observations figuraient des altérations de la voie MAPK (25 %), des modifications des gènes RAF (11 %), des altérations de récepteurs à tyrosine kinase (9 % ; amplification de HER2, fusions de MET et de FGFR1) et des altérations de la voie PI3K (9 %). Onze patients présentaient plus d'une altération. Les modifications acquises étaient plus fréquentes à 160–300 mg qu'à 120 mg ou moins (59 % contre 31 %), mais cette différence n'était pas significative (P=0,11).</p>
<p>Le statut de <em>TP53</em> a joué un rôle. L'amplification de KRAS est apparue chez 15 patients sur 32 (47 %) porteurs d'une mutation oncogénique de <em>TP53</em> avant le traitement, contre 1 sur 12 (8 %) avec <em>TP53</em> de type sauvage (P=0,03). Dans tous les cas d'amplification, c'est l'allèle muté présent avant le traitement qui était amplifié. Chez un patient, l'amplification était détectable dans l'ADNtc un cycle avant la progression radiographique et a été confirmée par une biopsie du foie. Aucune mutation secondaire acquise de KRAS n'a été trouvée, contrairement à ce que l'on observe avec les inhibiteurs de KRAS G12C(OFF). Un criblage Ba/F3 a bien identifié des mutations de KRAS conférant une résistance (E37, Y64, Y71, L56, T58, R68), mais aucune n'est apparue chez les patients ni dans les modèles de PDAC résistants.</p>
<p>Les modèles précliniques reflétaient le tableau clinique. Une expression plus élevée de KRAS augmentait pERK et atténuait l'efficacité du daraxonrasib. Une lignée HPAC résistante présentait une amplification de KRAS G12D ainsi que des mutations de MAP2K1 et de PIK3CA, et était résistante de façon croisée au zoldonrasib. Les tumeurs Capan-1 résistantes montraient un taux élevé de HER2. L'association du daraxonrasib à l'inhibiteur de WEE1 azenosertib a approfondi et prolongé les régressions, sans toutefois dépasser celles obtenues avec le daraxonrasib seul à dose optimale. Un inhibiteur de TEAD (IAG933) a approfondi les réponses sans empêcher la rechute. Le trastuzumab deruxtecan associé au daraxonrasib a produit des régressions durables dans trois modèles sur quatre, mais pas dans un modèle où HER2 était très faible.</p>
<p>Ces résultats suggèrent que la plupart des résistances réactivent la signalisation de RAS, de sorte que des associations d'emblée pourraient être préférables à l'attente d'une rechute. Parmi les réserves figurent les angles morts de l'ADNtc, comme les tumeurs qui libèrent peu d'ADN et le bruit lié à l'hématopoïèse clonale. L'essai était à un seul bras, l'échantillon était de petite taille et les données sur les associations proviennent de modèles murins. Des essais cliniques restent nécessaires.</p>
Principales conclusions
- Acquired RAS pathway genomic alterations were found in 26 of 44 patients (59%) with PDAC at progression on daraxonrasib, using ctDNA sequencing of more than 800 genes
- Mutant KRAS amplification was the most common resistance mechanism: 16 of 44 patients (36%), 62% of all putative RAS pathway resistance events, with copy numbers of 2.21–28.36
- No acquired secondary KRAS mutations were detected in any of the 44 patients, unlike the resistance seen with KRAS G12C(OFF) inhibitors
- Pretreatment oncogenic TP53 mutation was linked to acquired KRAS amplification: 15 of 32 (47%) vs 1 of 12 (8%) with wild-type TP53 (P=0.03)
- Other acquired alterations included MAPK pathway (25%), RAF genes (11%), receptor tyrosine kinase (9%) and PI3K (9%); 11 of 44 patients (25%) had multiple alterations
- Acquired RAS pathway alterations trended higher at 160–300 mg than at 120 mg or less (59% vs 31%; P=0.11, not significant)
- In xenograft models, daraxonrasib plus trastuzumab deruxtecan produced sustained regressions in three of four PDAC models, while azenosertib deepened and prolonged responses but did not beat optimal-dose daraxonrasib alone
Méthodologie
Des échantillons appariés d'ADN tumoral circulant (ctDNA) prélevés avant le traitement et à la fin du traitement chez 44 patients de l'essai de phase 1/2 à bras unique NCT05379985 (160–300 mg par jour ; 13 patients recevant 120 mg ou moins ont été comparés séparément) ont fait l'objet d'un séquençage ciblé de plus de 800 gènes. L'amplification de l'allèle muté a été déduite en comparant la VAF de *KRAS* mutant à la VAF somatique non-RAS la plus élevée, et les associations ont été testées à l'aide de tests exacts de Fisher bilatéraux. Les travaux précliniques comprenaient une surexpression de *KRAS* inductible par la doxycycline, des clones résistants issus de xénogreffes traitées au long cours, un criblage de mutagenèse par balayage profond (deep mutational scanning) dans des cellules Ba/F3, ainsi que des études d'association thérapeutique sur des CDX, comparées par ANOVA à mesures répétées à deux facteurs. Tous les schémas thérapeutiques ont été bien tolérés chez la souris, d'après l'évaluation du poids corporel.
Limites de l'étude
L'ADN tumoral circulant (ctDNA) peut passer à côté des tumeurs qui libèrent peu d'ADN et peut fausser les résultats en raison de l'hématopoïèse clonale ; chez 18 des 44 patients, aucun mécanisme de résistance n'a pu être identifié. La cohorte clinique était de petite taille et à un seul bras, sans groupe témoin, avec une large gamme de doses et de lignes de traitement regroupées. L'efficacité des associations provient de modèles de xénogreffes chez la souris, certains bénéfices étant modestes, voire absents, dans certains modèles, et les déclarations de conflits d'intérêts n'étaient pas visibles dans le texte fourni.
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