Les composants mRNA et LNP génèrent chacun des signaux immunitaires distincts pour une réponse vaccinale optimale

Comprendre exactement comment les vaccins à mRNA génèrent une immunité forte et durable est une question restée ouverte depuis leur développement rapide et leur déploiement contre le COVID-19. S'il était établi que les nanoparticules lipidiques possèdent une activité adjuvante intrinsèque, la contribution immunologique du mRNA modifié aux nucléosides lui-même avait été largement écartée, puisque des nucléosides modifiés comme la pseudouridine avaient précisément été introduits pour atténuer la détection par le système immunitaire inné. Cette étude démantèle systématiquement cette hypothèse et attribue des rôles biologiques distincts à chaque composant du vaccin.

L'équipe de recherche a utilisé une combinaison de vaccins mRNA-LNP fabriqués sur mesure codant pour l'hémagglutinine (HA) de la grippe ou le RBD du SARS-CoV-2, ainsi que le vaccin Spikevax de Moderna homologué, dans des modèles murins avec des invalidations conditionnelles, des lignées cellulaires rapportrices, des études de photoactivation et des dosages de cytokines à haute sensibilité. Ils ont constaté que le mRNA modifié aux nucléosides — même après purification — déclenche encore une production mesurable d'interféron de type I (IFN-α et IFN-β), atteignant un pic vers 8 heures après l'injection dans le ganglion lymphatique drainant, le sérum et le site d'injection. Cette réponse IFN emprunte une voie dépendante de IRF3/IRF7, indépendante de TLR7 ou TLR4.

De manière cruciale, le blocage de la signalisation du récepteur de l'interféron 1 (IFNAR) — ou la délétion génétique d'IFNAR spécifiquement dans les cellules dendritiques — a sévèrement altéré les réponses des cellules Tfh et des cellules B des centres germinatifs au Spikevax et au mRNA-LNP HA, mais pas lorsque les souris étaient immunisées avec un antigène protéique mélangé à des LNP vides. La signalisation de l'IFN de type I dans les cellules dendritiques s'est avérée augmenter l'expression des molécules costimulatrices CD80 et CD86 et améliorer la présentation de l'antigène via le CMH II. Le composant mRNA a également façonné la qualité fonctionnelle des cellules Tfh et favorisé la génération de plasmocytes à longue durée de vie et de cellules B mémoire.

En parallèle, le composant LNP s'est révélé piloter un programme transcriptionnel distinct dans les cellules dendritiques, incluant une régulation à la hausse de CD25, du ligand costimulatoire ICOSL et du récepteur aux oxystérols Ebi2 — des facteurs qui contrôlent le positionnement des cellules dendritiques à la frontière T-B dans le ganglion lymphatique et soutiennent directement l'engagement des cellules Tfh. Des expériences de photoactivation ont révélé que la majorité des cellules dendritiques conventionnelles dans le ganglion lymphatique drainant avaient efficacement internalisé les LNP et traduit le mRNA in situ, seule une minorité ayant traité le matériel vaccinal au site d'injection — soulignant le rôle du ganglion lymphatique comme site primaire d'instruction immunitaire.

Ces résultats établissent un modèle à double adjuvant pour les vaccins mRNA-LNP : le mRNA agit comme inducteur d'IFN de type I qui amplifie la fonction des cellules dendritiques et l'ampleur des centres germinatifs, tandis que les LNP façonnent la localisation des cellules dendritiques et leur phénotype costimulatoire pour faciliter la différenciation des cellules Tfh. Les deux bras coopèrent mais sont mécanistiquement séparables, ouvrant des voies pour une reconception rationnelle des vaccins à mRNA afin d'optimiser chaque composant indépendamment selon différents objectifs immunitaires.