Une nouvelle nanoparticule lipidique antioxydante améliore l'administration d'ARNm médicamenteux avec moins d'inflammation

Les nanoparticules lipidiques (LNPs) constituent le principal vecteur d'administration des médicaments à base d'ARNm, notamment les vaccins contre la COVID-19 et les thérapies géniques émergentes. Cependant, un défi persistant réside dans le fait que les LNPs déclenchent des réponses immunitaires qui limitent la durée d'expression de la protéine administrée et peuvent provoquer des effets secondaires. Réduire cette immunogénicité sans sacrifier l'efficacité d'administration est un objectif majeur dans ce domaine.

Des chercheurs ont mis à profit la réaction de Mannich — une technique de chimie organique bien établie — pour synthétiser six grandes bibliothèques combinatoires de nouveaux lipides ionisables et les ont criblées aussi bien en laboratoire que sur des animaux vivants. Cette approche à haut débit a permis d'identifier rapidement les candidats les plus performants présentant les propriétés biologiques souhaitées.

Le candidat de tête, C-a16, s'est distingué par son activité antioxydante. Contrairement aux lipides ionisables conventionnels, C-a16 élimine activement les espèces réactives de l'oxygène (ROS) intracellulaires, qui sont un facteur clé de l'activation immunitaire et de la réduction de la durée d'expression des protéines. En atténuant la génération de ROS, les LNPs à base de C-a16 ont prolongé la durée et l'intensité de la production protéique.

Chez la souris, les LNPs C-a16 ont délivré l'ARNm de Cas9 et l'ARN guide pour l'édition du gène de la transthyrétine avec une efficacité 2,8 fois supérieure à celle des LNPs commerciales — ce qui est pertinent pour le traitement de l'amylose héréditaire à transthyrétine, une maladie fatale. L'administration de l'ARNm de FGF21 a augmenté l'expression de cette protéine de 3,6 fois, avec des applications potentielles dans le domaine des maladies métaboliques et de la biologie de la longévité. Les applications vaccinales ont également été améliorées, avec des réponses immunitaires spécifiques à l'antigène plus puissantes, tant vis-à-vis des néoantigènes tumoraux que de la protéine Spike du SARS-CoV-2.

Ces résultats suggèrent que C-a16 pourrait améliorer de manière générale les thérapeutiques à base d'ARNm dans les contextes de l'édition génique, du remplacement protéique et de la vaccination. Les réserves à formuler incluent le fait que les résultats sont actuellement limités aux modèles murins, et que la translation clinique nécessitera une validation de l'innocuité et de l'efficacité chez des animaux de plus grande taille et chez l'humain.