Le bleu de méthylène réduit le delirium postopératoire en apaisant l'inflammation cérébrale

Le délire postopératoire (DPO) est un syndrome de dysfonction cérébrale aiguë touchant des patients de toutes tranches d'âge après une chirurgie et une anesthésie, les personnes âgées étant les plus exposées. Il est associé à une prolongation de l'hospitalisation, à une augmentation des coûts de santé, à un déclin fonctionnel et à une mortalité accrue. Malgré sa charge clinique, aucun traitement pharmacologique n'a fait ses preuves, en partie parce que la biologie sous-jacente reste incomplètement comprise. Cette étude examine si le bleu de méthylène (MB), un composé peu coûteux approuvé par la FDA aux propriétés anti-inflammatoires et neuroprotectrices connues, peut réduire les comportements apparentés au DPO chez la souris.

Des souris adultes ont subi une laparotomie sous anesthésie à l'isoflurane à 1,4 %. Quatre groupes ont été étudiés : contrôle, MB seul, anesthésie/chirurgie (A/C), et A/C plus MB (5 mg/kg par voie intrapéritonéale). Une batterie de tests comportementaux — test d'enfouissement de nourriture, test en champ ouvert et labyrinthe en Y — a été réalisée 24 heures avant l'opération, puis à 6 heures et à 24 heures après l'opération. Des scores Z composites intégrant l'ensemble des mesures comportementales ont été calculés afin de quantifier la sévérité du comportement apparenté au délire.

Le comportement apparenté au DPO était le plus prononcé à 6 heures post-opératoires : le groupe A/C présentait une latence significativement plus élevée pour trouver la nourriture, un temps réduit dans la zone centrale du champ ouvert (reflétant l'anxiété), ainsi qu'un nombre d'entrées et un temps passé moins importants dans le bras nouveau du labyrinthe en Y (reflétant une altération de la mémoire spatiale). Le traitement par MB a normalisé ces déficits. À 24 heures, les différences comportementales entre les groupes avaient en grande partie disparu, ce qui est cohérent avec le caractère transitoire et fluctuant du délire clinique.

L'analyse de la neuroinflammation à 6 heures post-opératoires a révélé des niveaux de mRNA significativement élevés pour le TNF-α, l'IL-6, l'IL-1β, les composants du complément C1q et C3, ainsi que l'inflammasome NLRP3, dans l'hippocampe et le cortex préfrontal des souris A/C. MB a supprimé l'ensemble de ces marqueurs. L'activation microgliale, évaluée par immunobuvardage et immunofluorescence de l'Iba-1, a montré une morphologie de type amiboïde (activée) chez les souris A/C, que MB a fait évoluer vers des formes ramifiées (au repos). Les espèces réactives de l'oxygène (ERO), mesurées par coloration DHE dans le cortex préfrontal, étaient également significativement élevées après A/C et réduites par MB.

L'intégrité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) a été évaluée par immunofluorescence des IgG (marqueur de fuite vasculaire), perméabilité au dextran de 10 kDa, expression des protéines de jonction serrée (claudin-5, occludin, ZO-1) et marqueurs de transcytose. L'A/C a provoqué une fuite significative de la BHE dans l'hippocampe et le cortex préfrontal. MB a restauré les niveaux de protéines de jonction serrée, réduit l'EMMPRIN et le MMP9 (protéines dégradant la matrice de la BHE) et diminué la transcytose. Pris ensemble, ces résultats démontrent que MB restaure l'intégrité de la BHE par de multiples mécanismes complémentaires. Les auteurs concluent que la double action de MB — suppression de la neuroinflammation et restauration de la fonction de la BHE — est à l'origine de sa protection contre le comportement apparenté au DPO dans ce modèle préclinique.