La metformine pourrait restaurer la sensibilité aux inhibiteurs de PARP dans le cancer de la prostate déficient en PTEN en rétablissant les niveaux de NADP+

Le cancer de la prostate est l'une des principales causes de morbidité par cancer chez l'homme, et les inhibiteurs de PARP (PARPi) tels que l'olaparib n'aident qu'une minorité de patients résistants à la castration, principalement ceux porteurs de mutations de BRCA1/2 ou de gènes de réparation apparentés. Environ la moitié des cas métastatiques résistants à la castration perdent le suppresseur de tumeur PTEN. Sur le plan biologique, cela devrait les rendre vulnérables aux PARPi, mais les essais cliniques portant sur les PARPi seuls n'ont pas amélioré la survie dans ce groupe. Cette étude cherche à comprendre pourquoi, et si un médicament largement utilisé et peu coûteux peut y remédier.

Les chercheurs ont d'abord analysé une cohorte rétrospective de 461 hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, avec des anomalies confirmées des gènes de réparation des dommages à l'ADN (DNA). Tous ont été traités par olaparib dans quatre centres tertiaires chinois entre 2017 et 2024. Le critère d'évaluation principal était la réponse PSA50 (baisse du PSA d'au moins 50 %) ; les critères secondaires étaient la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS). Ils ont ensuite mené des expériences cellulaires sur des lignées déficientes en PTEN (PC3, LNCaP) et positives pour PTEN (DU145, 22Rv1), à l'aide de tests de viabilité, de formation de colonies, de comètes (dommages à l'ADN), d'apoptose et de sphéroïdes 3D. Ils ont également mesuré le NAD+/NADP+, les ROS, le pH intracellulaire et l'activité de NHE1, réalisé un séquençage de l'RNA (RNA-seq) sur des cellules avec extinction de PTEN, et conçu des études de xénogreffes chez la souris avec le PARPi méfuparib et la metformine.

Dans la cohorte, 63,6 % des patients ont obtenu une réponse PSA50. Les patients porteurs d'une mutation de PTEN qui prenaient aussi de la metformine avaient un taux de réponse de 97,8 % (44/45), contre 60,6 % chez les témoins. La metformine n'a pas modifié la réponse chez les patients PTEN de type sauvage (57,1 % contre 61,2 %). Chez les 279 patients disposant d'un suivi de survie, le groupe PTEN muté plus metformine avait une PFS plus longue (12,9 contre 9,5 mois) et une OS plus longue (26,9 contre 24,2 mois). Les modèles multivariés ont identifié cette association comme un facteur prédictif favorable indépendant. En laboratoire, les cellules PC3 déficientes en PTEN sont devenues environ trois fois moins sensibles aux PARPi dans un milieu riche en lactate ou acide (pH 6,5), avec moins de dommages à l'ADN et moins d'apoptose. Les cellules positives pour PTEN n'ont pas été affectées. La metformine seule n'avait aucun effet en conditions normales, mais elle a aboli la résistance en conditions acides et riches en lactate, uniquement dans les cellules déficientes en PTEN.

Le résumé rapporte le mécanisme proposé ; le texte intégral fourni s'interrompt avant ces résultats. Dans les cellules déficientes en PTEN, le lactate active l'axe NHE1/PKC/NOX1 et maintient un taux élevé de NADP+. Le NADP+ entre en compétition avec les PARPi dans la formation des complexes PARPi-PARP-ADN, ce qui entraîne une résistance. La metformine augmente encore le NADP+, ce qui, selon les auteurs, modifie la structure de PARP par un effet allostérique et rétablit l'efficacité du médicament. L'équipe a également construit et validé des modèles d'apprentissage automatique (11 algorithmes, 11 prédicteurs, interprétation par SHAP) pour prédire la réponse PSA50, déployés sous forme d'outil web Streamlit.

Si ces résultats sont confirmés, la metformine pourrait constituer un moyen peu coûteux d'élargir l'usage des PARPi dans le cancer de la prostate déficient en PTEN. Plusieurs réserves s'imposent. Les données sont rétrospectives, le groupe metformine plus PTEN muté est petit, et le travail repose surtout sur des lignées cellulaires. Le texte fourni comporte aussi des incohérences internes dans la taille des groupes et la formulation statistique, et les résultats mécanistiques, animaux et d'apprentissage automatique n'ont pas pu être vérifiés en détail à partir du texte disponible.