La metformine ne parvient pas à ralentir le cancer de la prostate à faible risque dans un essai clinique majeur
Un essai de phase III portant sur 408 hommes montre que la metformine ne retarde pas la progression du cancer de la prostate durant la surveillance active — et pourrait aggraver les résultats chez les patients obèses.
Résumé
L'essai MAST a examiné si la metformine, un médicament antidiabétique largement utilisé aux propriétés antitumorales connues, pouvait ralentir la progression du cancer de la prostate chez des hommes sous surveillance active. Dans cet essai de phase III multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, 408 hommes atteints d'un cancer de la prostate localisé à faible risque ont reçu soit de la metformine (850 mg deux fois par jour), soit un placebo pendant une durée pouvant aller jusqu'à 36 mois. Les résultats n'ont montré aucune différence significative de survie sans progression entre les deux groupes. De manière inattendue, les patients obèses prenant de la metformine ont présenté des taux de progression pathologique significativement plus élevés par rapport au placebo. L'essai exclut effectivement la metformine comme stratégie générale pour retarder la progression du cancer de la prostate à faible risque, tout en soulevant d'importantes questions quant à sa sécurité chez les hommes obèses porteurs de ce diagnostic.
Résumé détaillé
La surveillance active est l'approche standard pour la prise en charge du cancer de la prostate localisé à faible risque, préservant les patients des effets secondaires d'un traitement immédiat tout en surveillant l'évolution de la maladie. Cependant, une proportion significative des hommes sous surveillance active finit par présenter une progression et nécessite une intervention, ce qui suscite un intérêt pour des stratégies pharmacologiques susceptibles de retarder ou de prévenir cette progression.
La metformine est apparue comme un candidat prometteur en raison de ses mécanismes antitumoraux — notamment l'activation de l'AMPK et l'inhibition de mTOR — ainsi que de données observationnelles suggérant une incidence plus faible du cancer de la prostate et de meilleurs résultats chez les hommes diabétiques sous ce traitement. L'essai Metformin Active Surveillance Trial (MAST) a été conçu pour tester rigoureusement cette hypothèse dans un cadre contrôlé.
L'essai a recruté 408 hommes dans plusieurs centres canadiens, randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit de la metformine 850 mg deux fois par jour, soit un placebo, avec un suivi de 36 mois. Le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'à la progression, englobant à la fois la progression pathologique et thérapeutique. Après un suivi médian de 36 mois, 144 participants ont présenté une progression — 70 dans le bras metformine et 74 dans le bras placebo — donnant un rapport de risque de 1,09 (IC 95 %, 0,79–1,52 ; P = ,59), ce qui indique l'absence de bénéfice de la metformine.
Un résultat notable et préoccupant est apparu dans une analyse de sous-groupe préspécifiée : les hommes obèses (IMC ≥ 30) prenant de la metformine ont présenté des taux de progression pathologique significativement plus élevés par rapport aux hommes obèses sous placebo (HR 2,36 ; P = ,0092). Ce signal inattendu mérite une investigation mécanistique approfondie et suggère que les effets métaboliques de la metformine pourraient interagir différemment avec le microenvironnement tumoral chez les individus obèses.
Pour les cliniciens et les praticiens axés sur la longévité, cet essai fournit un résultat clairement négatif — la metformine ne devrait pas être recommandée pour retarder la progression du cancer de la prostate chez les patients à faible risque sous surveillance active. Le résultat observé dans le sous-groupe des patients obèses constitue une mise en garde importante en matière de sécurité, dont il convient de tenir compte dans le cadre du conseil clinique.
Principales conclusions
- Metformin showed no significant benefit over placebo in delaying prostate cancer progression (HR 1.09, P = .59).
- Negative biopsy rates at 36 months were 41% (metformin) vs 31.1% (placebo), a non-significant difference.
- Obese patients on metformin had 2.36x higher risk of pathologic progression vs obese patients on placebo.
- 144 of 408 participants progressed over 36 months, with nearly equal distribution between arms.
- This phase III trial effectively rules out metformin as a general chemopreventive agent in low-risk prostate cancer.
Méthodologie
MAST était un essai de phase III multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, mené dans des centres académiques canadiens. Les participants ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit metformin 850 mg deux fois par jour, soit un placebo pendant une durée maximale de 36 mois, la survie sans progression constituant le critère de jugement principal, évalué par la méthode de Kaplan-Meier et des modèles de risques proportionnels de Cox. Les analyses de sous-groupes préspécifiées comprenaient une stratification selon l'IMC.
Limites de l'étude
L'étude a été menée exclusivement dans des centres canadiens, ce qui peut limiter la généralisabilité des résultats à d'autres contextes de soins et populations de patients. Le résumé ne précise pas les taux d'adhésion ni les raisons des abandons, ce qui pourrait influencer l'interprétation du résultat nul. La découverte relative au sous-groupe obèse, bien que prédéfinie, nécessite d'être répliquée et expliquée sur le plan mécanistique avant que des conclusions cliniques puissent en être tirées.
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