La metformine abaisse la glycémie par l'intestin, les muscles et le foie, et pas seulement par le foie

La metformine est le médicament oral de première intention le plus utilisé contre le diabète de type 2, et c'est aussi un candidat de premier plan en recherche sur la longévité. Malgré des décennies d'utilisation, son mécanisme d'action hypoglycémiant reste non élucidé, ce qui complique les efforts pour prédire qui en bénéficie et pour la réorienter vers d'autres objectifs.

Cette revue narrative de Drewe, Foretz et Krähenbühl examine la littérature mécanistique issue d'études cliniques chez l'humain, d'expériences animales et de modèles cellulaires. Elle classe les mécanismes proposés par organe : foie, muscle squelettique, rein et intestin. Elle distingue également les mécanismes dépendants de l'activation de l'AMPK de ceux qui n'en dépendent pas, comme l'inhibition du complexe I mitochondrial et de la glycérophosphate déshydrogénase mitochondriale.

Les auteurs rapportent que le traitement prolongé par la metformine chez l'humain améliore l'utilisation du glucose et réduit la néoglucogenèse hépatique. Les effets hépatiques ont été démontrés chez l'animal et en culture cellulaire, mais souvent à des doses supérieures à celles reçues par les patients. Dans le muscle, l'activation de l'AMPK et des actions anti-inflammatoires pourraient augmenter la captation du glucose. L'inhibition de la néoglucogenèse rénale pourrait s'y ajouter. La metformine administrée par voie intraveineuse à court terme ne réduit pas la glycémie chez l'humain, ce qui oriente vers l'intestin. Les mécanismes intestinaux proposés comprennent une moindre absorption du glucose par une glycolyse accrue des entérocytes, un plus grand transport de glucose vers le côlon, et une sécrétion accrue de GLP-1 qui freine la néoglucogenèse hépatique via la signalisation vagale. Les acides biliaires et les métabolites bactériens pourraient aussi jouer un rôle.

Les auteurs concluent que l'effet de la metformine est multifactoriel, l'inhibition du complexe I dans plusieurs organes constituant un important mécanisme commun. Cela déplace l'attention d'un modèle centré sur le foie vers un modèle à l'échelle de l'organisme entier.

Les principales réserves sont qu'il s'agit d'une revue narrative fondée sur le résumé, sans données nouvelles. Plusieurs mécanismes restent des hypothèses, et beaucoup ont été observés à des doses supraphysiologiques. La contribution relative de chaque organe chez les patients demeure incertaine.