Comment la metformine agit simultanément sur deux organes pour contrôler la glycémie
De nouvelles recherches révèlent que la metformine combat l'hyperglycémie grâce à un mécanisme coordonné entre l'intestin et le foie, ce qui transforme notre compréhension du mode d'action de ce médicament contre le diabète.
Résumé
La metformine est un médicament de première intention contre le diabète, mais ses mécanismes d'action restent débattus. Cette étude menée sur des souris et des cellules propose des actions coordonnées dans l'intestin et le foie. Les concentrations intestinales peuvent atteindre environ 1,3 mM, contre environ 0,040–0,075 mM dans la veine porte. Selon le résumé, les fortes concentrations activent AMPK et augmentent l'expression de *G6PC* afin d'empêcher la libération de glucose par les cellules épithéliales intestinales, tout en inhibant l'activité mitochondriale et en augmentant la glycolyse et la production de lactate. Le lactate gagne le foie par la veine porte, où des concentrations plus faibles de metformine activent AMPK, favorisent la fission mitochondriale et la mitophagie, et augmentent l'utilisation du lactate. Les souris dépourvues d'AMPK spécifiquement dans l'intestin présentaient une altération de la fonction de barrière, une insulinorésistance et une efficacité réduite de la metformine. La metformine administrée par voie orale a amélioré la perméabilité intestinale et les paramètres métaboliques chez des souris soumises à un régime riche en graisses, alors qu'aucun effet significatif sur les critères rapportés n'a été observé chez de jeunes souris en bonne santé. Ces résultats n'établissent pas de bénéfices spécifiques à l'âge chez l'être humain.
Résumé détaillé
La metformine est un médicament oral de première intention pour le diabète de type 2. Bien que les premières recherches aient surtout mis en avant la suppression de la production hépatique de glucose, l'intestin est lui aussi un site d'action important. Les concentrations de metformine peuvent atteindre environ 1,3 mM dans la muqueuse intestinale, contre environ 0,040–0,075 mM dans la veine porte. He et ses collègues ont étudié comment cette différence de concentration et l'AMPK intestinale contribuent à la régulation de la glycémie.
Chez des souris nourries avec un régime riche en graisses (HFD), le FITC-dextran plasmatique, un indicateur de la perméabilité intestinale, était 2,4 fois plus élevé et le lipopolysaccharide (LPS) hépatique 4,58 fois plus élevé que chez des souris soumises à un régime normal. Les souris génétiquement obèses db/db présentaient également une perméabilité accrue, un LPS hépatique plus élevé et une insulinorésistance. Les souris âgées de 52 et 78 semaines avaient une perméabilité environ 10 fois supérieure à celle des souris de 12 semaines, et les souris de 78 semaines avaient un LPS hépatique environ 4 fois plus élevé. Les souris plus âgées présentaient aussi une activité AMPK réduite dans les cellules épithéliales intestinales (IEC).
La metformine à 50 mg/kg/jour dans l'eau de boisson a réduit la prise de poids, la prise alimentaire, la perméabilité intestinale, le LPS portal et hépatique, ainsi que l'insuline et la leptine sériques chez les souris HFD. Elle a amélioré la sensibilité à l'insuline et réduit la production hépatique de glucose. Par rapport à 37,5 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale, le traitement oral a entraîné de plus fortes réductions de la prise de poids et de la prise alimentaire après un traitement prolongé. Chez des souris saines soumises à un régime normal, dont le traitement a commencé à l'âge de six mois, 12 semaines de metformine orale n'ont eu aucun effet statistiquement significatif sur les mesures rapportées de prise de poids, de prise alimentaire, de perméabilité, de sensibilité à l'insuline ou de production hépatique de glucose.
Les chercheurs ont généré des souris knockout AMPKα1/2 spécifiques des IEC à l'aide de Villin-Cre. Les souris knockout, mâles comme femelles, mangeaient davantage et pesaient plus que les témoins. Elles présentaient aussi une perméabilité accrue, un LPS hépatique plus élevé, une insulinorésistance et une production hépatique de glucose augmentée, ainsi qu'une signalisation inflammatoire hépatique élevée. Le GDF-15 portal était plus bas, ce qui pourrait contribuer à l'augmentation de la prise alimentaire. Chez les souris knockout nourries en HFD, l'efficacité de la metformine était réduite : la glycémie lors d'un test de charge au pyruvate était plus élevée après six semaines de traitement, et une insulinorésistance a été observée après huit semaines.
Le résumé propose un mécanisme métabolique coordonné. Il indique que de fortes concentrations de metformine augmentent l'expression de G6PC via l'activation de l'AMPK, afin d'empêcher la libération de glucose par les IEC. Ces fortes concentrations inhibent aussi l'activité mitochondriale, ce qui accroît l'utilisation du glucose par la glycolyse et la production de lactate. Le lactate est acheminé vers le foie par la veine porte. Là, des concentrations plus faibles de metformine activent l'AMPK, favorisent la fission mitochondriale et la mitophagie, et augmentent l'utilisation mitochondriale du lactate. Les résultats expérimentaux détaillés qui étayent ce mécanisme ne figurent pas dans l'extrait de résultats fourni.
Ces résultats apportent des preuves mécanistiques issues de souris et de cellules, et non une preuve de la voie d'action dominante de la metformine chez l'être humain. L'introduction cite des données de TEP chez l'humain reliant la captation intestinale de glucose à une amélioration de l'hyperglycémie, mais cela n'établit pas le relais causal proposé chez l'être humain. Le texte fourni ne rapporte pas de bénéfices du traitement par la metformine chez les souris âgées et ne démontre pas que la perméabilité intestinale prédit la réponse clinique. Les tailles d'échantillon, les méthodes statistiques détaillées et la discussion complète n'étaient pas disponibles dans l'extrait.
Principales conclusions
- High-fat-diet mice had 2.4-fold higher plasma FITC-dextran, indicating increased intestinal permeability, and 4.58-fold higher liver LPS than regular-diet mice.
- Mice aged 52 and 78 weeks showed about 10-fold higher intestinal permeability than 12-week-old mice; 78-week-old mice had about 4-fold higher liver LPS.
- IEC-specific AMPKα1/2 deletion increased food intake and body weight in both sexes. Knockout mice also showed increased permeability, liver LPS and insulin resistance, and reduced portal GDF-15.
- HFD-fed gut AMPK knockout mice showed reduced metformin efficacy, with higher pyruvate-challenge glucose after six weeks of treatment and insulin resistance after eight weeks.
- The abstract reports that high metformin concentrations upregulate G6PC through AMPK activation to prevent glucose release from intestinal epithelial cells.
- High intestinal metformin concentrations inhibit mitochondrial activity and increase glucose utilization through glycolysis and lactate production, according to the abstract.
- The abstract describes intestinal lactate delivery to the liver, where lower metformin concentrations activate AMPK, promote mitochondrial fission and mitophagy, and increase lactate utilization.
- In healthy, regular-diet mice starting treatment at six months of age, 12 weeks of oral metformin produced no significant changes in the reported measures of weight gain, food intake, permeability, insulin sensitivity, or liver glucose production.
Méthodologie
Les résultats fournis décrivent des souris nourries avec un régime riche en graisses (HFD) et des souris génétiquement obèses db/db, des comparaisons entre de jeunes souris âgées de 12 semaines et des souris plus âgées de 52 et 78 semaines, ainsi que des souris knock-out AMPKα1/2 spécifiques des cellules épithéliales intestinales (IEC), générées à l'aide de Villin-Cre et d'allèles AMPKα1/2 floxés. Les deux sexes ont été évalués pour déterminer les effets du knock-out sur la prise alimentaire et le poids corporel. La metformine a été administrée à 50 mg/kg/jour dans l'eau de boisson, avec une comparaison par voie intrapéritonéale à 37,5 mg/kg/jour. Des souris en bonne santé, soumises à un régime normal et âgées de six mois au début de l'étude, ont reçu un traitement oral pendant 12 semaines. Dans les expériences menées chez des souris knock-out nourries avec un régime HFD, le test de provocation au pyruvate a été évalué après six semaines de traitement, et l'insulinorésistance après huit semaines. Les mesures rapportées comprenaient la perméabilité au FITC-dextran, le LPS, des tests métaboliques, des protéines de signalisation et le GDF-15 portal. Des expériences sur des IEC primaires ont examiné l'expression de GDF-15 induite par la metformine et son inhibition par le Compound C. Le résumé décrit également des mécanismes intestinaux et hépatiques dépendants de la concentration, mais leurs méthodes détaillées ne figurent pas dans l'extrait fourni. Les tailles d'échantillon précises et les tests statistiques n'étaient pas disponibles.
Limites de l'étude
Les expériences rapportées ont été menées principalement chez la souris et sur des cellules. Les résultats de TEP chez l'humain cités dans l'introduction étayent une association entre la captation intestinale du glucose et l'amélioration de l'hyperglycémie, mais n'établissent pas chez l'humain le mécanisme causal proposé. Les comparaisons de traitement chez la souris fournies utilisaient 50 mg/kg/jour par voie orale et 37,5 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale ; elles n'établissent pas de relation dose-réponse générale. L'extrait des résultats s'interrompt avant les expériences détaillées qui étayent le mécanisme intestin-foie du lactate décrit dans le résumé. La taille des échantillons, les méthodes statistiques détaillées, la discussion complète ainsi que les déclarations de financement et de conflits d'intérêts n'étaient pas disponibles. L'extrait n'établit ni les bénéfices du traitement par metformine chez les souris âgées, ni des différences de réponse chez l'humain fondées sur la perméabilité intestinale.
Ce résumé vous a plu ?
Recevez les dernières recherches sur la longévité dans votre boîte de réception chaque semaine.
Saisissez votre e-mail pour vous abonner :