Gérer les effets indésirables des inhibiteurs de PI3K, d'AKT et de mTOR afin que les patientes atteintes d'un cancer du sein puissent poursuivre leur traitement

<p>La voie PI3K/AKT/mTOR contrôle la croissance, la survie et le métabolisme cellulaires, et son dérèglement favorise le développement du cancer, la résistance aux traitements et la progression de la maladie. Environ 35 à 40 % des cancers du sein à récepteurs hormonaux (RH) positifs présentent des mutations activatrices de <em>PIK3CA</em>, un groupe de pronostic défavorable. Les premiers médicaments, tels que le buparlisib et le taselisib, ont entraîné des taux élevés d'arrêt du traitement en raison des effets indésirables. Des agents plus récents et plus sélectifs sont désormais approuvés ; les cliniciens doivent donc savoir comment gérer leurs toxicités.</p>

<p>Cette revue publiée dans ESMO Open par Jhaveri et ses collègues résume les données de tolérance issues des essais de phase III portant sur quatre médicaments approuvés : l'évérolimus (BOLERO-2, avec l'exémestane), l'alpélisib (SOLAR-1, avec le fulvestrant), le capivasertib (CAPItello-291, avec le fulvestrant) et l'inavolisib (INAVO120, avec le palbociclib et le fulvestrant). Les auteurs se concentrent sur l'hyperglycémie, l'éruption cutanée, la stomatite et la diarrhée, en abordant l'incidence, la sévérité, les modifications de dose et le délai d'apparition. Ils fournissent aussi des conseils pour préparer et surveiller les patientes et les patients.</p>

<p>La revue explique pourquoi ces problèmes surviennent. L'hyperglycémie résulte probablement du fait que l'inhibition d'AKT bloque la translocation de GLUT4, ce qui réduit la captation du glucose par les muscles et le tissu adipeux et augmente la glycogénolyse et la néoglucogenèse. Les personnes atteintes d'un prédiabète non diagnostiqué ou dont la réserve de cellules bêta est limitée sont les plus vulnérables. L'insuline corrigerait la glycémie, mais pourrait atténuer l'effet des médicaments sur la tumeur. L'éruption cutanée est attribuée à une altération de la croissance et de la différenciation des kératinocytes. La stomatite reflète l'apoptose des cellules épithéliales associée à une signalisation inflammatoire. La diarrhée reflète une perturbation de l'homéostasie intestinale, une réduction de la fonction des entérocytes et une altération de l'immunité muqueuse.</p>

<p>Les auteurs soulignent que les comparaisons entre essais sont risquées. BOLERO-2 (CTCAE v3) et SOLAR-1 (v4) ont gradé l'hyperglycémie selon la glycémie à jeun. CAPItello-291 et INAVO120 ont utilisé la v5, qui la gradue selon l'intervention. Le grade 3 exige désormais une hospitalisation ou un traitement par voie intraveineuse, et les événements pris en charge par metformine orale ou par inhibiteurs de SGLT2 sont classés au grade 1-2. Il en résulte moins d'événements de grade élevé, sans que cela signifie nécessairement que le médicament soit plus sûr. Les essais différaient également par leurs critères d'exclusion relatifs à l'HbA1c et à la glycémie à jeun, ainsi que par la manière dont les termes d'événements indésirables étaient regroupés. Les données de tolérance à long terme d'INAVO120 ne sont pas encore disponibles ; les auteurs citent donc l'étude de phase I/Ib GO39374 (HbA1c inférieure à 7 %) pour les patientes et patients traités pendant plus d'un an.</p>

<p>Le test des biomarqueurs sous-tend un usage approprié. L'inavolisib est approuvé aux États-Unis et dans l'UE pour les maladies porteuses d'une mutation de <em>PIK3CA</em>, y compris en cas de récidive pendant ou après un traitement endocrinien adjuvant, et a montré un bénéfice significatif sur la survie globale lors de l'analyse finale. Le capivasertib couvre les altérations de <em>PIK3CA</em>, d'<em>AKT1</em> ou de <em>PTEN</em>. Les mutations de <em>PIK3CA</em> sont tronculaires et détectables dans le tissu ou le plasma. Le test de <em>PTEN</em> est plus fiable sur le tissu, et l'immunohistochimie peut être trompeuse. L'évérolimus a été approuvé sans exigence de biomarqueur. Les auteurs appellent à un test plus précoce pour guider les décisions de première ligne.</p>

<p>Le message central est qu'une préparation, une surveillance et une prise en charge proactives des toxicités peuvent aider les patientes et les patients à tolérer une intensité de dose plus élevée, ce qui pourrait se traduire par de meilleurs résultats. Il s'agit d'une revue narrative : elle offre des recommandations d'experts plutôt que de nouvelles données d'essais, et elle repose sur des essais qui ne sont pas directement comparables.</p>