L'inhibition de LOX ouvre une nouvelle voie pour éliminer les cancers du sein résistants aux traitements

Le cancer du sein triple négatif (TNBC) n'a ni récepteurs hormonaux ni récepteur HER2, cibles sur lesquelles reposent les médicaments ciblés, et sa flexibilité métabolique l'aide à échapper aux traitements. La ferroptose, une forme de mort cellulaire dépendante du fer, constitue une vulnérabilité intéressante, mais les cellules cancéreuses passent rapidement d'un système antioxydant de secours à un autre (GPX4, FSP1, DHODH) lorsque l'un d'eux est bloqué. Cette étude a cherché à savoir si la perturbation des mitochondries pouvait pousser les cellules du TNBC dans un état où ces défenses échouent, en se concentrant sur la lysyl oxydase (LOX), une enzyme classiquement connue pour la réticulation du collagène à l'extérieur des cellules.

L'équipe a d'abord croisé les gènes corrélés à LOX dans des tumeurs de patientes atteintes de TNBC (GSE103091) avec les gènes modifiés par l'inhibiteur de LOX LXG6403 dans les cellules MDA-MB-231. L'hypoxie, la migration cellulaire et le métabolisme du glucose sont apparus comme les principaux modules. L'expression de LOX était la plus élevée dans les sous-types basal-like 2 et mésenchymateux. Le profilage spatial de xénogreffes dérivées de patientes a montré une expression de LOX plus élevée dans les régions riches en GLUT1. Dans METABRIC (n = 254), les tumeurs présentant à la fois un niveau élevé de LOX et une signature élevée de métabolisme du glucose avaient la pire survie. L'inhibition de LOX (LXG6403 à 15 μM) ou son extinction génétique a réduit l'absorption du glucose, la sécrétion de lactate, la capacité glycolytique et la respiration dans des lignées cellulaires et dans des fibroblastes knock-out pour LOX.

Sur le plan mécanistique, l'inhibition de LOX en hypoxie a déstabilisé HIF-1α par dégradation protéasomique et augmenté son ubiquitination. L'extinction de PARKIN, mais pas de VHL, a empêché cette perte. LOX se liait à la fois à PINK1 et à PARKIN. Dans des essais acellulaires, LOX oxydait directement PINK1, et PINK1 pré-oxydée par LOX phosphorylait moins efficacement PARKIN (S65). LXG6403 a inversé cet effet. Un mutant PARKIN S65A, déficient en phosphorylation, a bloqué la perte de HIF-1α. L'étude cartographie la liaison de PINK1 et PARKIN aux acides aminés 112-168 de LOX et celle de HSP90 aux résidus 1-56, et montre que la forme proLOX pleine longueur, et non la LOX mature, assure ces interactions.

L'inhibition de LOX a également augmenté la mitophagie dépendante de PARKIN (mt-Keima, MtPhagy), réduit OPA1, augmenté MFF et DRP1 au niveau des mitochondries (avec un déplacement vers la fission), et diminué ACO2, COXIV et le potentiel membranaire. PARKIN a déclenché la dégradation de VDAC1, entraînant l'effondrement des contacts entre mitochondries et réticulum endoplasmique. Le rétablissement de VDAC1 a restauré ces contacts et partiellement rétabli le calcium mitochondrial, l'alpha-cétoglutarate et l'ATP. Par ailleurs, une interaction LOX-HSP90 soutenait le transfert de calcium lié à IP3R, et l'extinction de LOX a augmenté le calcium du réticulum endoplasmique tout en diminuant le calcium mitochondrial.

Concernant la ferroptose, l'inhibition de LOX a diminué les protéines KEAP1, FSP1 et GPX4 sans modifier leurs ARNm, perturbant l'équilibre redox. Les cellules ont compensé en augmentant l'activité de DHODH, de manière dépendante de la mitophagie. Selon le résumé, l'association de l'inhibition de LOX avec un inhibiteur clinique de DHODH a supprimé la croissance tumorale dans plusieurs modèles murins sans chimiothérapie, et la protéine LOX était corrélée à HIF-1α, GLUT1 et GPX4 dans des tumeurs de patientes.

Réserves : ces travaux sont précliniques et reposent sur des lignées cellulaires, des fibroblastes, des xénogreffes et des modèles murins. Une grande partie des données sur les lignées cellulaires utilise des réplicats techniques plutôt que des réplicats biologiques indépendants, et le texte fourni était tronqué avant les sections sur l'expérimentation in vivo et les tumeurs de patientes ; les chiffres détaillés sur la croissance tumorale et la survie ne sont donc pas disponibles ici. La sécurité et la posologie de cette association chez l'être humain n'ont pas encore été testées.