Un faible niveau de FDX1 aide les cellules leucémiques à résister à la mort induite par le cuivre, et le blocage de ME1 pourrait la rétablir

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) reste difficile à traiter. La source cite une survie globale à cinq ans d'environ 10 % en cas de maladie en rechute ou réfractaire. Un taux élevé de cuivre sérique a été associé à de moins bons résultats, ce qui a motivé l'étude de la cuproptose, un mécanisme de mort cellulaire dépendant du cuivre, comme vulnérabilité thérapeutique potentielle.

Le cuivre sérique était plus élevé chez 126 patients atteints de LAM que chez 76 témoins sains. Parmi les patients dont les données de survie étaient disponibles, le groupe à cuivre élevé (55 patients) avait une survie globale moins bonne que le groupe à cuivre faible (39 patients). Le criblage de sept gènes liés à la cuproptose dans les cellules mononucléées du sang périphérique de 55 patients atteints de LAM et de 40 témoins a identifié *FDX1* comme le gène dont l'expression était la plus significativement diminuée. Une coloration de la moelle osseuse dans 11 échantillons de LAM et 10 échantillons normaux a également montré une réduction de la protéine FDX1. Des analyses de bases de données publiques ont associé une expression plus faible de *FDX1* à une moins bonne survie. Ni la catégorie de cuivre sérique ni le statut d'expression de *FDX1* n'étaient significativement associés à la répartition des sous-types FAB dans la cohorte clinique.

Dans les cellules leucémiques THP1 et MOLM13, la surexpression de *FDX1* a réduit la viabilité, diminué la proportion de cellules en phase S et augmenté la fraction en G0/G1 ; son extinction (knockdown) a produit les effets inverses. Chez des souris NSG recevant des cellules MOLM13 surexprimant *FDX1*, la charge leucémique était plus faible et la survie plus longue. L'infiltration de la moelle osseuse, du foie et de la rate était réduite, avec moins de splénomégalie et d'anémie. Les expériences sur la souris rapportées utilisaient cinq animaux par groupe.

Dans les expériences cellulaires, la surexpression de *FDX1* a augmenté la sensibilité à l'élesclomol associé au cuivre, tandis que son extinction l'a réduite. La mort induite par l'élesclomol-cuivre était contrecarrée par le chélateur de cuivre TTM, mais pas par l'inhibiteur de ferroptose Fer-1 ni par les inhibiteurs d'apoptose Z-VAD-FMK et BOC-D-FMK. Ces résultats soutiennent une cuproptose principalement dépendante du cuivre dans les conditions testées.

Le résumé et l'introduction rapportent que FDX1 favorise les lésions mitochondriales et l'accumulation d'espèces réactives de l'oxygène, activant p53, qui réprime la transcription de *ME1*. ME1 était fortement exprimée dans la LAM et soutenait la croissance des cellules leucémiques. L'inhibition de ME1 a rétabli la sensibilité à la cuproptose dans les cellules à faible expression de *FDX1* et a renforcé l'efficacité de l'élesclomol. L'introduction attribue cette sensibilisation à une perturbation de l'homéostasie mitochondriale NAD+/NADH et à une altération de la délipoylation de DLAT lipoylée. L'extrait fourni n'établit pas le sens de la variation du NAD+/NADH et ne détaille pas les dosages sous-tendant ces conclusions mécanistiques.

Les auteurs proposent d'associer des ionophores du cuivre à des inhibiteurs de ME1 comme stratégie potentielle contre la LAM. Les données comprennent des associations observationnelles chez les patients et des expériences précliniques, et non un bénéfice thérapeutique démontré chez les patients. Parmi les limites des données disponibles figurent deux lignées cellulaires décrites, une expression de *FDX1* modifiée par génie génétique dans des xénogreffes chez des souris immunodéficientes, et de petits groupes de souris. Comme le texte fourni s'interrompt au milieu des résultats, les détails expérimentaux ultérieurs et tout test in vivo de l'association avec un inhibiteur de ME1 ne peuvent être évalués.