Les flavonoïdes de graines de litchi suppriment la sénescence cellulaire et inversent la fibrose pulmonaire

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie pulmonaire fatale liée à l'âge, pour laquelle il n'existe pas de traitement curatif efficace. La sénescence cellulaire et son profil sécrétoire caractéristique — le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) — favorisent la progression de la FPI en libérant des cytokines pro-inflammatoires et pro-fibrotiques. Cette étude, publiée dans Acta Biochimica et Biophysica Sinica, examine si les flavonoïdes totaux de graine de litchi (TFL), un extrait naturel riche en rutine et en quercétine, peuvent supprimer la sénescence cellulaire et atténuer la fibrose pulmonaire, en s'appuyant sur des données antérieures montrant que le TFL réduit la fibrose hépatique et module le microbiote intestinal.

L'étude a utilisé des fibroblastes pulmonaires humains MRC-5 soumis à deux modèles de sénescence : la sénescence réplicative (par passages successifs) et la sénescence induite par le stress, déclenchée par la bléomycine (BLM, 10 µM) ou l'étoposide (VP-16, 2 µM) pendant quatre jours, avec un traitement au TFL (faible dose : 300 mg/L ou forte dose : 450 mg/L) poursuivi sur six jours au total. Les marqueurs de sénescence mesurés comprenaient l'activité de la SA-β-galactosidase (SA-β-Gal), les niveaux protéiques de p21 et p16 par Western blot, ainsi que les foyers γH2AX par immunofluorescence comme indicateur des dommages à l'ADN. Un séquençage RNA (profilage du transcriptome) a été réalisé sur des cellules sénescentes traitées et non traitées afin d'identifier les modifications au niveau des voies biologiques. Dans le volet animal, des femelles C57BL/6 (n = 5 par groupe) ont reçu de la BLM en intrapéritonéal (2,5 mg/kg) pour induire une fibrose pulmonaire, puis ont été traitées par TFL oral (450 mg/kg/jour) par gavage pendant 14 jours. Une histologie pulmonaire (colorations H&E et trichrome de Masson), une immunohistochimie anti-p21 et un séquençage du microbiote intestinal par ARNr 16S à partir d'échantillons fécaux ont été réalisés.

Le TFL a significativement réduit le pourcentage de cellules SA-β-Gal-positives dans les deux modèles de sénescence, réplicative et induite par le stress. Dans les fibroblastes traités à la BLM, le TFL-H a diminué les foyers γH2AX, indiquant une atténuation des réponses aux dommages à l'ADNA. Les analyses Western blot ont montré que le TFL réduisait de façon dose-dépendante les niveaux protéiques de p21 et p16 dans les cellules sénescentes. L'analyse RNA-seq a révélé que l'effet transcriptomique le plus marqué du TFL était la suppression du réseau de gènes SASP, avec la signalisation NF-κB identifiée comme cible centrale. Plus précisément, le TFL a réduit l'expression protéique de p65, et l'extinction de p65 par siRNA a reproduit les effets du TFL, tandis que la surexpression de p65 par transfection du plasmide pcDNA3.1-HA-p65 a partiellement annulé les bénéfices sénomorphiques du TFL. Les composantes du SASP en aval les plus touchées étaient IL-1α et IL-1β, deux acteurs essentiels du remodelage fibrotique.

Dans le modèle murin de FPI, les poumons exposés à la BLM présentaient un épaississement fibrotique marqué à la coloration trichrome de Masson et une immunoréactivité élevée à p21. Un traitement par TFL pendant 14 jours a substantiellement réduit le dépôt de collagène et l'expression pulmonaire de p21 par rapport aux souris BLM non traitées. Le profilage du microbiote intestinal par séquençage ARNr 16S a révélé que l'exposition à la BLM modifiait à la fois la diversité alpha (indice de Simpson) et l'abondance relative de certains taxons bactériens. Le traitement par TFL a inversé ces modifications compositionnelles et fonctionnelles vers les profils du groupe contrôle, suggérant une contribution de l'axe intestin-poumon aux effets anti-fibrotiques du TFL.

Ces résultats établissent le TFL comme agent sénomorphique agissant via la suppression du SASP médiée par p65, avec des effets anti-fibrotiques transposables in vivo. L'origine naturelle du composé, son profil d'innocuité établi et sa double action sur la sénescence cellulaire et le microbiote intestinal en font un candidat prometteur pour des investigations cliniques approfondies. Les limites incluent la faible taille des groupes animaux (n = 5), une seule dose et durée testées in vivo, ainsi que l'absence de données pharmacocinétiques confirmant la biodisponibilité systémique du TFL. Des essais chez l'humain sont nécessaires avant de pouvoir formuler des recommandations cliniques.