La perte de lamine A/C réduit au silence le métabolisme des graisses et alimente l'inflammation dans une lipodystrophie rare

Le tissu adipeux est un organe métabolique et endocrinien essentiel, et sa perte est délétère. Dans les syndromes lipodystrophiques, la perte de la capacité de stockage sûr des lipides entraîne une insulinorésistance, une stéatose hépatique et un risque cardiovasculaire. La lipodystrophie partielle familiale de type 2 (FPLD2, maladie de Dunnigan) en est la forme la plus fréquente. Elle est causée par des variants faux-sens de <em>LMNA</em>, qui code les lamines nucléaires A/C, et provoque une perte sélective de graisse sous-cutanée au niveau des membres et du tronc, avec une redistribution de la graisse vers le visage, le cou et parfois les viscères. Les raisons de la perte des adipocytes restent mal comprises, en partie parce que le tissu humain est rare et que les modèles murins antérieurs reposaient sur une surexpression ou sur le promoteur aP2, également actif dans les macrophages.

L'équipe a inclus dans l'étude LEAD-ABC 8 familles porteuses de variants de <em>LMNA</em> confirmés (5 variants pathogènes distincts identifiés par séquençage du génome entier). Les 16 participants ont été répartis en témoins (C), porteurs dont la maladie se développe (A) et patients atteints de FPLD2 avérée (B). Ils ont bénéficié d'une imagerie de la composition corporelle, d'explorations métaboliques et de biopsies de graisse sous-cutanée de l'abdomen (un dépôt atrophique) et de la région dorsocervicale du haut du cou (un dépôt en expansion), ce qui permet une comparaison intra-individuelle. Les échantillons ont été examinés par histologie et par séquençage de l'ARN en bulk et en noyau unique. Les auteurs ont également construit une souris knock-out de <em>Lmna</em> spécifique des adipocytes et inductible par le tamoxifène (LmnaiADKO) afin de suivre la perte des adipocytes à l'âge adulte, et ont analysé l'accessibilité de la chromatine dans des fibroblastes knock-out pour <em>Lmna</em>.

Les groupes FPLD2 en développement et déclarée présentaient tous deux une masse grasse totale et une graisse des jambes inférieures à celles des témoins, et le groupe en développement montrait déjà une réduction de la graisse du tronc. La FPLD2 déclarée était associée à une HbA1c, des triglycérides, des NEFA et une aire sous la courbe de la glycémie à l'HGPO (OGTT) plus élevés, ainsi qu'à une leptine et une adiponectine plus basses et à des taux plus élevés de FGF21 et de GDF15. L'HOMA-IR, l'insuline à jeun et l'ADIPO-IR ne différaient pas significativement, et l'IRM n'a montré aucune surcharge hépatique en graisse significative. Dans les biopsies, la graisse abdominale paraissait plus fibrotique, bien que la quantification ait été limitée par la variabilité de l'échantillonnage. La taille des adipocytes était inchangée dans les deux dépôts : les adipocytes survivants avaient donc un aspect morphologique similaire selon les états de la maladie. Le séquençage de l'ARN en bulk, avec les groupes en développement et déclarée regroupés en raison de la taille des échantillons, a montré une activation des voies de l'inflammation, des filaments intermédiaires et du muscle, et une baisse des voies mitochondriales, de la traduction et du métabolisme des acides gras. Selon le résumé, les données en noyau unique et la souris knock-out inductible reproduisaient ces signatures, les adipocytes déficients en lamine A/C se réduisant puis disparaissant. Les fibroblastes déficients en <em>Lmna</em> présentaient des modifications d'expression similaires, liées à une accessibilité altérée de la chromatine de gènes régulateurs du métabolisme lipidique et de l'immunité.

Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent que la perte ou le dysfonctionnement de la lamine A/C réprime les programmes de gestion des lipides et les programmes mitochondriaux tout en activant des programmes inflammatoires, ce qui pourrait contribuer à la dégénérescence des adipocytes. Une signature conservée entre le tissu humain, la souris et les modèles cellulaires laisse envisager que ces voies puissent constituer des cibles thérapeutiques. La comparaison de dépôts atrophiques et hypertrophiques chez les mêmes patients est un point fort distinctif.

Plusieurs réserves s'imposent. La FPLD2 étant rare, la cohorte est petite et hétérogène en termes de génotype et de stade de la maladie. Les groupes ont dû être regroupés pour la transcriptomique. Les observations sur la fibrose étaient qualitatives. Le modèle murin supprime entièrement <em>Lmna</em> au lieu de reproduire un variant faux-sens de patient. Les résultats sont associatifs et n'établissent pas quelles modifications sont causales. Le texte disponible était tronqué au milieu des résultats ; certaines analyses ne sont donc décrites qu'à partir du résumé et de l'introduction.