Un gène EBF2 défectueux entraîne la fibrose du tissu adipeux et l'effondrement métabolique dans une lipodystrophie rare

Les syndromes de lipodystrophie, caractérisés par une perte sélective du tissu adipeux et une dysfonction métabolique sévère qui en découle, restent génétiquement inexpliqués dans environ la moitié des cas de lipodystrophie partielle (PLD). Cette étude rapporte l'identification d'un variant stop-gain hétérozygote dans <em>EBF2</em> (chr8:26033143C>A ; p.E165X) comme cause probable d'une PLD atypique chez une patiente de 23 ans présentant une perte de graisse périphérique, une stéatofibrose hépatique, une néphrosclérose, une résistance à l'insuline, une dyslipidémie et un hypogonadisme hypogonadotrope. Les panels génétiques standard dédiés à la lipodystrophie ainsi que le séquençage initial de l'exome entier n'ont pas permis d'identifier un gène causal connu ; un séquençage du génome entier suivi d'une analyse au sein du Broad Institute Center for Mendelian Genomics ont ensuite permis de cibler le variant <em>EBF2</em>, qui a été confirmé par séquençage de Sanger et s'est révélé d'héritage paternel.

<em>EBF2</em> appartient à la famille des facteurs de transcription early B cell factor et joue un rôle établi dans la différenciation des adipocytes, la thermogenèse du tissu adipeux brun et la régulation de la matrice extracellulaire (MEC). La protéine tronquée identifiée, EBF2 (1–164), est dépourvue des domaines de liaison à l'ADN et de dimérisation indispensables à une activité transcriptionnelle complète, ce qui soulève l'hypothèse qu'elle agit comme un inhibiteur dominant-négatif. Des études in vitro menées sur des préadipocytes 3T3-L1 ont confirmé que l'extinction d'<em>EBF2</em> réduisait significativement l'accumulation lipidique et supprimait des marqueurs adipogéniques clés, notamment PPARγ et FABP4, et que la réexpression du variant tronqué ne parvenait pas à corriger — et aggravait en réalité — les défauts adipogéniques par rapport à l'<em>EBF2</em> de pleine longueur.

Pour modéliser la maladie in vivo, les chercheurs ont généré des souris knockin hétérozygotes porteuses du changement mononucléotidique identique (<em>Ebf2</em>^E165X/+). Durant la période post-sevrage et particulièrement sous régime hyperlipidique (HFD), ces souris ont présenté une adipogenèse restreinte, un remodelage défectueux de la MEC avec accumulation persistante de collagène dans les dépôts graisseux, ainsi qu'une hypertrophie anormale des adipocytes — récapitulant l'histologie adipocytaire fibrotique observée dans les biopsies sous-cutanées de la patiente. Les souris <em>Ebf2</em>^E165X/+ nourries avec un HFD présentaient également une diminution significative de l'adiponectine et de la leptine circulantes, une intolérance au glucose, et une régulation transcriptomique à la baisse des gènes mitochondriaux impliqués dans le métabolisme des acides gras et la phosphorylation oxydative, spécifiquement au sein du tissu adipeux.

Le contexte épidémiologique vient en outre étayer la pathogénicité : <em>EBF2</em> présente un score pLI de 1,0, traduisant une intolérance extrême aux variants perte de fonction dans la population générale. Les données de GWAS à grande échelle associent les variants d'<em>EBF2</em> au diabète de type 2, à l'adiposité viscérale, à l'hypertension, à un HDL abaissé et à des triglycérides élevés — une signature phénotypique qui reflète le syndrome métabolique associé à la lipodystrophie. Des tests de charge en variants rares portant sur plus de 344 000 individus ont également associé les variants d'<em>EBF2</em> prédits délétères à des taux de glycémie aléatoire élevés.

Pris dans leur ensemble, ces travaux établissent <em>EBF2</em> comme un nouveau gène de lipodystrophie et démontrent que l'haploinsuffisance ou la troncation dominant-négative d'<em>EBF2</em> est suffisante pour altérer le développement du tissu adipeux, l'homéostasie de la MEC et la fonction métabolique. Cette étude élargit la boîte à outils diagnostique génétique pour les PLD non résolues et implique le remodelage de la MEC ainsi que le métabolisme mitochondrial comme cibles thérapeutiques en aval.