La perte de signalisation Wnt dans les cellules graisseuses déclenche une compensation métabolique systémique

La signalisation Wnt/β-caténine est une voie profondément conservée impliquée dans l'adipogenèse, le métabolisme lipidique et la sensibilité à l'insuline. Des variants génétiques de <i>CTNNB1</i> et d'autres gènes de la voie Wnt sont associés à l'obésité humaine et aux maladies métaboliques ; pourtant, les rôles cell-autonomes et intercellulaires de la β-caténine adipocytaire dans le maintien de l'homéostasie du tissu adipeux restaient imparfaitement compris. Cette étude comble cette lacune grâce à une approche multi-omique complète dans un modèle murin knock-out conditionnel.

Les chercheurs ont croisé des souris <i>Ctnnb1</i>-floxées avec des souris <i>Adipoq</i>-Cre afin de générer des souris knock-out de la β-caténine spécifique aux adipocytes (<i>Ctnnb1</i>-AdKO) sur un fond génétique C57BL/6J. Le phénotypage métabolique comprenait la composition corporelle, des tests de tolérance au glucose et à l'insuline, ainsi qu'une calorimétrie indirecte. Les chercheurs ont réalisé un séquençage d'ARN en masse sur des fractions adipocytaires et stroma-vasculaires isolées, une cytométrie en flux pour les populations de cellules immunitaires et les espèces réactives de l'oxygène (ROS), un séquençage d'ARN en cellule unique (scRNA-seq) des cellules stroma-vasculaires du tissu adipeux, et ont isolé de petites vésicules extracellulaires (sEVs) à partir du tissu adipeux afin d'évaluer la signalisation intercellulaire.

Une différence frappante entre les sexes est apparue : les souris mâles <i>Ctnnb1</i>-AdKO ont développé une adiposité accrue et une résistance à l'insuline, tandis que les femelles knock-out présentaient un métabolisme largement normal. Dans les adipocytes, la perte de β-caténine a supprimé les voies du métabolisme des acides gras et de la lipogenèse de novo, ce qui concorde avec les rôles connus de TCF7L2 dans la régulation de l'expression des gènes lipogéniques. De manière inattendue, la déficience en β-caténine adipocytaire a eu des effets profonds sur les cellules immunitaires au sein du tissu adipeux : les macrophages et les cellules dendritiques ont montré une efficacité mitochondriale accrue et une production de ROS significativement réduite, ce qui suggère que la signalisation Wnt adipocytaire maintient normalement un niveau basal de stress métabolique dans les populations immunitaires locales.

Le scRNA-seq a révélé un remodelage transcriptionnel étendu au sein des populations de cellules stroma-vasculaires — comprenant les cellules souches et progénitrices du tissu adipeux, les macrophages et d'autres cellules immunitaires — en réponse à la perte de β-caténine spécifique aux adipocytes. Plus particulièrement, les cellules endothéliales ont surexprimé l'ARNm de <i>Ctnnb1</i>, et une élévation de la protéine β-caténine a été détectée dans les petites vésicules extracellulaires sécrétées par le tissu adipeux des souris mâles <i>Ctnnb1</i>-AdKO. Cela pointe vers un réseau de signalisation Wnt intercellulaire compensatoire par lequel les cellules endothéliales détectent le déficit en Wnt adipocytaire et tentent de restaurer l'homéostasie tissulaire via des mécanismes paracrines et vésiculaires.

Ces résultats étendent un modèle dans lequel le tissu adipeux maintient l'homéostasie de la signalisation Wnt grâce à une communication inter-cellulaire. Le phénotype métabolique partiel et dépendant du sexe suggère que cette compensation est robuste dans des conditions standard, mais peut être dépassée — comme des travaux antérieurs l'ont montré lors d'une alimentation prolongée riche en graisses. L'étude souligne que la β-caténine dans les adipocytes coordonne non seulement le métabolisme lipidique intrinsèque, mais également l'état métabolique et l'identité transcriptionnelle des cellules immunitaires, progénitrices et vasculaires voisines, avec des implications pour la compréhension du dysfonctionnement adipeux spécifique aux dépôts dans les maladies métaboliques.