La lactylation de CREB1 induite par le lactate favorise la résistance au cisplatine dans le cancer de l'ovaire via les pièges extracellulaires des neutrophiles

Le cancer de l'ovaire est la tumeur maligne gynécologique la plus mortelle. La plupart des patientes sont diagnostiquées à un stade avancé et, bien qu'environ 75 à 80 % répondent initialement à la chimiothérapie à base de platine, environ 70 % finissent par rechuter avec une maladie résistante. Les tumeurs sont souvent riches en lactate, qui peut aussi agir comme molécule de signalisation en se fixant aux protéines sous forme de lactylation de la lysine (Kla). On ignorait en grande partie si cette modification contribuait à la résistance au cisplatine dans le cancer de l'ovaire.

Les chercheurs ont comparé des lignées cellulaires de cancer de l'ovaire résistantes au cisplatine (SKOV3/DDP et A2780/DDP, obtenues par augmentation progressive des doses) à leurs lignées parentales. La protéomique quantitative de la lactylation a identifié la lysine 122 de CREB1 comme un site hyperlactylé spécifique des cellules résistantes et des tissus de patientes résistantes. Les auteurs rapportent que p300 agit comme « écrivain » de la lactylation et SIRT1 comme « effaceur ». Des versions mutantes de CREB1 imitant la lactylation (K122Q) ou la bloquant (K122R) ont été testées dans des cellules et des xénogreffes. Le profilage de la chromatine par CUT&Tag, des tests de NET et des mesures sériques chez des patientes ont servi à retracer le mécanisme en aval.

Selon le résumé, le mutant K122Q, qui imite la lactylation, a augmenté la survie cellulaire et la croissance tumorale sous cisplatine, tandis que K122R a sensibilisé les cellules. La lactylation de K122 a remodelé la liaison de CREB1 à la chromatine, la déplaçant des promoteurs vers des enhancers distaux et élargissant ses gènes cibles. Cela a activé un programme lié à la NETose, avec HMGB1 comme effecteur clé. La CREB1 lactylée a augmenté la transcription de HMGB1, et HMGB1 a été libérée dans des exosomes. Elle s'est ensuite liée à TLR4 sur les neutrophiles pour déclencher la formation de NET, que les auteurs décrivent comme une niche chimioprotectrice. Chez les patientes, la résistance au cisplatine était associée à une lactylation de K122 plus élevée dans la tumeur et à un taux plus élevé de HMGB1 exosomale dans le sérum ; la section méthodes décrit aussi une corrélation entre la HMGB1 exosomale et le MPO-DNA plasmatique, un marqueur des NET.

Sur le plan thérapeutique, l'équipe a conçu une nanoparticule lipidique ciblant la tumeur, délivrant un peptide compétitif K122R. Seule, et surtout associée au cisplatine, elle a freiné la croissance tumorale dans des modèles murins et réduit la HMGB1 exosomale sérique, ce que les auteurs interprètent comme une réversion de la chimiorésistance. L'étude propose un axe lactate-CREB1 K122la-HMGB1-NET reliant métabolisme, épigénétique et immunité, avec des biomarqueurs potentiels (HMGB1 exosomale) et une stratégie de nanomédecine.

Limites : le texte intégral fourni s'arrêtait en cours de section Méthodes ; ce résumé s'appuie donc sur l'abstract pour les résultats et la discussion, et les tailles d'effet exactes ne sont pas rapportées ici. Les données sont précliniques, issues de deux lignées cellulaires, de xénogreffes chez la souris nude et de petites cohortes humaines (12 échantillons tissulaires, avec une répartition déséquilibrée de 4 sensibles contre 8 résistantes, et 50 échantillons de sérum). Le bénéfice clinique, l'innocuité de la nanoparticule et la généralisabilité restent à démontrer.