L'enzyme clé DHPS pousse les monocytes à devenir des macrophages tissulaires à longue durée de vie

Les macrophages résidents tissulaires (RTMs) sont des sentinelles immunitaires longévives intégrées dans pratiquement chaque organe, chargées d'éliminer les cellules mortes, les débris et les agents pathogènes, tout en maintenant l'homéostasie tissulaire. Ils sont établis au cours de l'embryogenèse et se renouvellent normalement de manière locale, mais après une lésion tissulaire, des monocytes circulants dérivés de la moelle osseuse pénètrent dans les tissus et se différencient en RTMs de remplacement. Malgré l'importance de ce processus, les mécanismes intracellulaires universels régissant la transition monocyte-vers-RTM dans divers tissus sont restés mal compris.

Cette étude de Carrizo, Lin, Lee et leurs collègues identifie la déoxyhypusine synthase (DHPS) comme un régulateur critique et indépendant du tissu de la différenciation des RTMs. La DHPS catalyse la première étape de l'hypusinylation de eIF5A — une modification post-traductionnelle au cours de laquelle l'hypusine, un acide aminé dérivé de la spermidine, est ajoutée à une lysine conservée du facteur de traduction eIF5A. L'eIF5A hypusinylé facilite la progression des ribosomes à travers des séquences difficiles à traduire, notamment les motifs polyproline. Les chercheurs ont généré des souris présentant une délétion spécifique de DHPS dans les cellules myéloïdes (Dhps-ΔM) et ont montré, par cytométrie en flux, imagerie, parabiose et expériences de chimères de moelle osseuse, que ces souris présentaient des déficits profonds en RTMs dans l'ensemble des sept tissus examinés, tandis que le nombre total de macrophages F4/80+ était relativement préservé, indiquant un blocage de la maturation complète plutôt qu'une absence de cellules.

Sur le plan mécanistique, des analyses transcriptomiques ont révélé que les macrophages déficients en DHPS étaient bloqués au niveau transcriptionnel dans un état de pré-RTM, incapables d'acquérir les programmes d'expression génique caractéristiques des RTMs matures. Un profilage protéomique a identifié des défauts dans les molécules d'adhésion cellulaire et les voies de signalisation en aval. Le séquençage des ribosomes (Ribo-seq) a permis d'identifier un sous-ensemble spécifique d'ARNm — enrichis en fonctions d'adhésion cellulaire et de signalisation — dont la traduction efficace dépend de l'hypusinylation de eIF5A médiée par la DHPS. En accord avec ces résultats moléculaires, l'imagerie intravitale a révélé que les macrophages déficients en DHPS présentaient une morphologie anormale et un engagement tissulaire réduit par rapport aux contrôles.

Sur le plan fonctionnel, les macrophages déficients en DHPS présentaient une altération de l'efférocytose (l'élimination des cellules apoptotiques) et de l'entretien tissulaire, deux activités caractéristiques des RTMs. Des expériences de parabiose ont montré que des monocytes de type sauvage peuplaient aisément les niches de RTMs chez les hôtes Dhps-ΔM, confirmant que ces niches étaient vacantes en raison d'un échec de différenciation plutôt qu'occupées par des RTMs matures. Des expériences de chimères de moelle osseuse ont confirmé que le défaut était intrinsèque à la cellule : les monocytes dépourvus de DHPS ne pouvaient pas rivaliser avec les monocytes de type sauvage pour reconstituer les pools de RTMs chez des receveurs irradiés.

Ces résultats établissent l'axe polyamine–hypusine–eIF5A comme un mécanisme universel et indépendant du tissu, nécessaire à la transition monocyte-vers-RTM ainsi qu'au maintien des RTMs. L'étude a des implications significatives pour la compréhension de la biologie des macrophages dans le vieillissement, la réparation tissulaire et la maladie, et suggère que le ciblage pharmacologique de la DHPS ou de l'hypusinylation de eIF5A pourrait moduler l'identité et la fonction des macrophages dans des contextes thérapeutiques.