La moelle osseuse du sang et des os du crâne ensemence le cerveau avec des populations distinctes de macrophages

Les microglies — les principales cellules immunitaires résidentes du cerveau — sont depuis longtemps considérées comme dérivant exclusivement de progéniteurs du sac vitellin au cours du développement embryonnaire, se maintenant ensuite par auto-renouvellement tout au long de la vie, avec un renouvellement minimal à partir des cellules sanguines circulantes. Ce paradigme a compliqué le développement de thérapies cellulaires pour les maladies impliquant des microglies dysfonctionnelles, telles que la maladie d'Alzheimer. Cette étude majeure remet en question et affine cette vision en cartographiant de manière exhaustive quand, comment et depuis où les monocytes périphériques peuvent s'implanter dans le cerveau adulte.

À l'aide de plusieurs systèmes génétiques de traçage de lignées (souris Ms4a3-Cre:tdTomato, Flt3-Cre:YFP et Crybb1-Cre:tdTomato), les chercheurs ont démontré que les macrophages dérivés de monocytes (MDM) sont extrêmement rares dans le cerveau sain et non traité (~0,09 %). Un seul cycle d'inhibition du CSF1R par le PLX5622 (déplétion des microglies) n'a produit qu'une augmentation modeste des MDM (~1 %), mais trois cycles répétés de déplétion-repeuplement (DR-3x) ont conduit à une implantation robuste de MDM, ces derniers représentant environ la moitié de l'ensemble des macrophages parenchymateux (~48 %). Il est important de noter que l'implantation des MDM s'est produite durant la phase de repeuplement — et non durant la déplétion elle-même —, confirmant un recrutement périphérique plutôt qu'une résistance sélective au PLX.

Bien que partageant la même niche parenchymateuse que les microglies dérivées du sac vitellin (YSM), les MDM implantés présentaient des profils transcriptionnels et épigénétiques (ATAC-seq) durablement distincts. Les MDM conservaient une expression élevée de gènes de macrophages associés aux bordures (BAM), notamment Cd163, Mrc1 (CD206) et Lyve1, tout en n'exprimant pas les gènes homéostatiques microgliaux canoniques tels que P2ry12, Sall1 et Sall3. Le traçage de destin a révélé que les MDM implantés dans le cerveau expriment transitoirement CD206, reproduisant un stade de développement des précurseurs microgliaux embryonnaires, sans jamais adopter pleinement une identité microgliaire. La cytokine IL-34 et le récepteur de chimiokine CCR2 sont apparus comme des modulateurs clés de l'accumulation et de la polarisation des MDM au sein de la niche cérébrale.

Une découverte particulièrement originale concerne la double origine des MDM implantés dans le cerveau. À l'aide d'expériences de parabiose (circulation partagée entre souris) et de transplantation de volet crânien, les auteurs ont démontré que les monocytes circulant dans le sang et les monocytes émanant de la moelle osseuse locale du crâne ensemencent indépendamment le parenchyme cérébral. De manière remarquable, les MDM d'origine sanguine et ceux d'origine crânienne adoptaient des états moléculaires distincts et propres à leur origine, suggérant que l'origine cellulaire — et pas seulement l'environnement cérébral — détermine l'identité des macrophages. Cette découverte apporte une nuance considérable aux études de parabiose antérieures qui plaidaient contre les contributions périphériques, celles-ci ayant obtenu une chimérisme sanguin robuste mais un chimérisme de la moelle crânienne insuffisant.

Sur le plan fonctionnel, l'implantation des MDM n'était pas neutre : dans un modèle de démyélinisation induite par la cuprizone, les souris présentant une forte implantation de MDM exhibaient des lésions myéliniques accrues par rapport aux témoins, impliquant les MDM dans la pathologie de la maladie. Ensemble, ces résultats redéfinissent la biologie des macrophages cérébraux, établissent une voie d'implantation thérapeutique de MDM sans irradiation, et soulignent que l'origine façonne profondément l'identité et la fonction des macrophages dans le système nerveux central.