Un métabolite cétonique dope les lymphocytes T anticancéreux grâce à l'ATP mitochondrial

Les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques doivent adopter et maintenir un état effecteur pour combattre les tumeurs et les infections chroniques, un état qui exige beaucoup d'énergie. Les lymphocytes T en prolifération produisent l'ATP principalement par la glycolyse, alors que la fonction effectrice optimale tire parti de la phosphorylation oxydative (OXPHOS) mitochondriale. Cette étude publiée dans Cell cherche à déterminer si le D-α-hydroxybutyrate (DAHB), une molécule produite par certaines bactéries dont Fusobacterium nucleatum, peut favoriser la différenciation effectrice en modifiant la production d'énergie des lymphocytes T.

Dans les lymphocytes T CD8+ activés, le DAHB a augmenté l'interféron gamma et la Perforine plus fortement que le D-lactate. Ses effets dépendaient de la dose entre 2 et 20 mM, et l'expression accrue a persisté pendant 24 heures après le lavage. Le séquençage de l'ARN (RNA-seq) et la protéomique ont montré des augmentations plus larges des molécules effectrices, y compris lorsque le DAHB était ajouté 24 heures après l'activation. Parmi les composés comparés, le DAHB et le butyrate étaient les inducteurs de cytokines les plus puissants ; les isomères de l'hydroxybutyrate ont été testés à doses équimolaires, tandis que le butyrate l'a été à sa dose maximale tolérée de 0,5 mM. Les lymphocytes T OT-I prétraités par le DAHB ont montré une cytotoxicité environ trois fois supérieure contre les cellules de lymphome EL4-OVA, quels que soient les ratios effecteurs/cibles.

Les estimations obtenues par Seahorse indiquaient que le DAHB augmentait le taux de production d'ATP issu de l'OXPHOS de 82 % en moyenne et diminuait la production d'ATP glycolytique de 23 %. Le traçage isotopique n'a détecté aucune incorporation du carbone du DAHB dans les intermédiaires du cycle de Krebs (TCA). Les lymphocytes T de souris knock-out conditionnelles pour Ldhd ont conservé les réponses en cytokines et en OXPHOS induites par le DAHB, ce qui plaide en faveur d'un rôle de signalisation plutôt que d'une nécessité du catabolisme du DAHB. L'oxydation du palmitate a doublé, et l'oxydation des acides gras à chaîne courte, moyenne et longue a augmenté. L'augmentation de la respiration mitochondriale sur 24 heures ne s'est pas accompagnée d'une augmentation significative de la peroxydation lipidique.

Des interventions pharmacologiques et génétiques ont étayé un rôle de l'oxydation des acides gras. L'étomoxir et le teglicar ont réduit la respiration et les réponses effectrices associées au DAHB et augmenté l'activation d'AMPK. Le knock-out de Cpt1a ou de Hadhb a inhibé partiellement l'expression d'IFN-γ et de Perforine induite par le DAHB. Ces expériences génétiques ont permis de répondre aux effets hors cible de l'étomoxir sur la chaîne de transport des électrons rapportés dans la littérature.

Le résumé et l'introduction relient les modifications métaboliques à la phosphocréatine (PCr) et au remodelage de la chromatine. Le DAHB a augmenté la PCr cellulaire, et la réserve de PCr comme l'OXPHOS étaient nécessaires à la différenciation effectrice. L'augmentation de la production de PCr était liée à une accessibilité de la chromatine dépendante du complexe BAF au niveau des loci effecteurs et à une expression accrue des gènes effecteurs. Le résumé rapporte aussi une activité antitumorale renforcée in vitro et in vivo, mais l'extrait fourni ne contient ni les expériences détaillées sur la PCr et la chromatine ni les résultats in vivo.

Le DAHB a également inhibé l'activité des HDAC, bien que moins fortement que le butyrate ou la trichostatine A. L'extrait s'arrête au cours de cette section et n'établit donc pas comment tous les mécanismes potentiels ont été distingués expérimentalement. Les données disponibles sont précliniques et reposent sur des expériences sur des lymphocytes T de souris utilisant des concentrations millimolaires de DAHB. Elles n'établissent ni posologie chez l'être humain, ni sécurité, ni bénéfice clinique, et ne justifient pas une supplémentation en DAHB.