Les esters de cétone n'améliorent pas la capacité à l'effort dans l'ICFEp malgré des modifications métaboliques

L'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (HFpEF) se définit par une tolérance à l'effort sévèrement réduite, résultant d'un ensemble d'anomalies incluant une altération de l'énergétique cardiaque, une élévation des pressions de remplissage, une incompétence chronotrope, une rigidité artérielle et une déficience de l'utilisation musculaire squelettique de l'oxygène. Les esters cétoniques exogènes ont émergé comme une intervention candidate car ils pourraient remédier simultanément à plusieurs de ces déficiences — en améliorant l'efficacité myocardique, en modifiant l'utilisation des substrats et en réduisant la charge vasculaire. L'essai KETO-HFpEF a été conçu pour tester rigoureusement cette hypothèse.

Vingt patients symptomatiques atteints d'HFpEF (âge moyen 71±8 ans, 60 % de femmes, 65 % de Blancs, classe NYHA II–III, LVEF≥50 %) ont complété cet essai croisé randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo à l'Université de Pennsylvanie. Chaque participant a reçu une dose élevée d'ester cétonique (500 mg/kg avant un exercice incrémental ; 250 mg/kg avant un exercice à intensité constante) ou un placebo apparié lors de deux visites distinctes séparées d'au moins cinq jours. Les critères de jugement co-primaires étaient le VO2 max lors d'un test d'effort cardio-pulmonaire incrémental et le temps jusqu'à l'épuisement lors d'un exercice à intensité constante à 75 % de la charge de travail maximale. Des données mécanistiques complètes ont été recueillies, incluant une échocardiographie, une tonométrie artérielle, des échanges gazeux respiratoires, des panels de métabolites, et, dans un sous-groupe de 6 participants, des perfusions d'isotopes stables de glucose 6,6-²H₂ pour quantifier la cinétique du glucose à l'effort.

L'ester cétonique a produit une cétose robuste mais n'a amélioré aucun des critères co-primaires. Le VO2 max était quasi identique entre les deux conditions (ester cétonique : 10,4±3,6 vs placebo : 10,5±4,0 mL/kg/min, p=0,75), et la durée de l'exercice à intensité constante était similairement inchangée (9,7±7,3 vs 8,7±4,4 minutes, p=0,51). Au repos, cependant, l'ester cétonique a produit des modifications hémodynamiques notables : le débit cardiaque était plus élevé (+0,6 L/min, IC à 95 % 0,3–1,0), la fréquence cardiaque était augmentée, la fonction systolique biventriculaire était améliorée et la résistance vasculaire périphérique totale était diminuée (−3,2 unités Wood, IC à 95 % −5,2 à −1,2). Les pressions de remplissage VG estimées (E/e') étaient plus basses avec l'ester cétonique, tant au repos que pendant les deux protocoles d'exercice. La différence de contenu en oxygène artério-veineux était plus faible avec l'ester cétonique au repos, ce qui est cohérent avec une vasodilatation périphérique accrue réduisant l'efficacité de l'extraction en oxygène — un résultat qui pourrait aider à expliquer pourquoi les gains de débit cardiaque ne se sont pas traduits par une amélioration du VO2.

Sur le plan métabolique, l'ester cétonique a considérablement réduit les quotients respiratoires lors des deux protocoles d'exercice, confirmant un déplacement systémique de l'oxydation des glucides. Les acides gras non estérifiés et la glycémie plasmatique étaient plus bas avec l'ester cétonique pendant l'exercice. Les données issues du traceur isotopique de la sous-étude sur la cinétique du glucose ont montré que le taux d'apparition du glucose plasmatique avant et pendant l'exercice à intensité constante était significativement plus bas avec l'ester cétonique (−0,24 mg/kg/min, p<0,001), confirmant une véritable épargne glucidique et non un artefact. Une sous-étude d'imagerie par résonance magnétique utilisant le transfert de saturation par échange chimique du lactate (LATEST MRI) a fourni des informations complémentaires sur la cinétique du lactate intramusculaire lors d'un exercice de flexion plantaire.

Ces résultats ont des implications importantes. La discordance entre les effets hémodynamiques et métaboliques favorables de l'ester cétonique au repos et l'absence de bénéfice à l'effort suggère que les limitations périphériques — notamment l'altération de l'extraction et de l'utilisation musculaire squelettique de l'oxygène — pourraient dominer l'intolérance à l'exercice dans l'HFpEF. L'effet vasodilatateur de l'ester cétonique pourrait en réalité limiter l'extraction périphérique d'oxygène en réduisant le gradient moteur. Une administration chronique plutôt qu'aiguë, ou des stratégies combinées ciblant directement le muscle squelettique, pourraient s'avérer nécessaires. L'essai établit également qu'une épargne glucidique robuste et une réduction des pressions de remplissage sont réalisables de manière aiguë dans l'HFpEF, ouvrant la voie à de futures recherches mécanistiques.