Le traitement par kétamine a réduit les marqueurs d'âge épigénétique chez des patients atteints de dépression et de TSPT

Le trouble dépressif majeur (TDM) et le trouble de stress post-traumatique (TSPT) sont associés aux maladies cardiovasculaires et métaboliques, à une réduction de l'espérance de vie en bonne santé et à une mortalité prématurée, des issues qui évoquent un vieillissement accéléré. Les horloges épigénétiques, qui lisent les profils de méthylation de l'ADN (DNA) pour estimer l'âge biologique, ont montré à plusieurs reprises un âge avancé chez les personnes atteintes de ces troubles. Cela soulève une question : un antidépresseur efficace et d'action rapide peut-il aussi modifier les biomarqueurs du vieillissement ? La kétamine, un antagoniste des récepteurs NMDA, constitue un cas d'étude, mais ses effets sur le vieillissement épigénétique n'avaient pas été bien étudiés chez des patients présentant des symptômes modérés à sévères.

Les chercheurs ont inclus 20 patients ambulatoires dans une clinique du Kentucky (NCT05294835). Tous souffraient de TDM (PHQ-9 supérieur ou égal à 15) ou de TSPT (PCL-5 supérieur ou égal à 33) et n'avaient pas obtenu de rémission après au moins un essai médicamenteux standard adéquat. Les participants ont reçu six perfusions subanesthésiques (0,5 mg/kg) sur deux à trois semaines. Des prélèvements sanguins ont été réalisés au départ et dix jours après le traitement, soit 40 échantillons. La méthylation de l'ADN a été mesurée avec la puce Illumina EPIC, et des analyses biologiques cliniques couvrant environ 60 tests étaient disponibles pour 16 participants.

Les scores de symptômes ont diminué après le traitement, tant sur le PHQ-9 que sur le PCL-5, comme attendu. Du côté du vieillissement, l'accélération de l'âge épigénétique a diminué dans trois horloges de deuxième génération : OMICmAge, GrimAge V2 et PhenoAge. L'accélération de l'âge a été calculée comme le résidu de la régression de l'âge épigénétique sur l'âge chronologique, ajusté sur les composantes principales des sondes de contrôle liées aux effets de lot. Les changements ont été testés avec des tests des rangs signés de Wilcoxon, chaque participant servant de son propre point de référence. L'extrait disponible pour ce résumé ne comprend pas les tableaux de résultats complets ; les tailles d'effet exactes ne sont donc pas rapportées ici.

Pour comprendre ce qui a déterminé les changements des horloges, l'équipe a examiné des substituts épigénétiques de biomarqueurs, c'est-à-dire des indicateurs fondés sur la méthylation de mesures cliniques, de métabolites et de protéines. Elle a aussi examiné les estimations de protéines Marioni EpiScore et la composition des cellules immunitaires. Des changements significatifs ont été rapportés après correction pour tests multiples fondée sur les degrés de liberté indépendants, et les auteurs indiquent que ces changements sont cohérents avec la littérature antérieure sur les effets biologiques de la kétamine. Ils ont également corrélé les changements des horloges avec ceux des analyses biologiques et des questionnaires, et ont utilisé des modèles à effets mixtes pour tester si les variations de la composition leucocytaire expliquaient les résultats.

Ces résultats suggèrent qu'un traitement efficace de la dépression sévère et du TSPT pourrait s'accompagner de changements mesurables des signatures de méthylation liées au vieillissement. Ils suggèrent aussi que GrimAge V2, PhenoAge et OMICmAge captent des signaux associés à des biomarqueurs cliniques. Pour les cliniciens et les patients, ce travail laisse entrevoir que les biomarqueurs du vieillissement pourraient un jour servir de indicateurs secondaires de la réponse au traitement. Cela reste spéculatif.

Des réserves importantes s'imposent. Il n'y avait pas de groupe témoin : les effets placebo, la récupération symptomatique, les variations selon l'heure des prélèvements sanguins et la régression vers la moyenne ne peuvent donc pas être distingués d'un effet de la kétamine. L'échantillon était petit et majoritairement caucasien. Un participant a interrompu le traitement après un événement indésirable ayant entraîné une visite aux urgences. Le suivi n'a duré que dix jours ; la durabilité des effets est donc inconnue. Plusieurs auteurs sont affiliés à TruDiagnostic, qui a réalisé l'analyse de méthylation, ainsi qu'aux cliniques concernées.