La kétamine et les psychédéliques partagent des voies de signalisation immunitaire à l'origine de leurs effets antidépresseurs rapides

La dépression résistante au traitement (DRT) est l'une des affections les plus invalidantes et les plus coûteuses en psychiatrie, et l'émergence de la kétamine en tant qu'antidépresseur à action rapide a transformé ce domaine. Comprendre pourquoi elle fonctionne — et pourquoi elle agit si vite — pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements pour des millions de patients. Cette étude menée par des chercheurs du NIMH constitue une avancée majeure vers la réponse à cette question.

L'équipe de recherche a intégré plusieurs sources de données : la protéomique du liquide céphalorachidien (LCR) de volontaires sains recevant de la kétamine par voie intraveineuse, des analyses transcriptomiques de neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) traités avec de la kétamine, son métabolite (2R,6R)-hydroxynorkétamine, du LSD ou de la psilocybine, ainsi que des données cliniques multimodales de patients atteints de DRT recevant une perfusion unique de kétamine à 0,5 mg/kg. Cette approche multimodale a permis à l'équipe d'examiner à différentes échelles — de la protéine individuelle à l'activité cérébrale globale.

Une signature immunitaire cohérente a émergé à travers les différents types de données. L'interleukine-15 (IL-15) et la protéine chimioattractante des monocytes-1 (MCP-1) sont apparues comme des nœuds de régulation clés aussi bien dans le LCR que dans les neurones dérivés d'iPSC. Dans le sang total, les répondeurs à la kétamine présentaient une IL-15 plus basse et une signalisation des cellules B plus élevée au départ, un profil qui s'est inversé après le traitement. Les niveaux plasmatiques d'IL-7 étaient fortement corrélés à la puissance des ondes cérébrales gamma mesurée par MEG chez tous les participants, avec l'effet le plus marqué chez les patients atteints de DRT dans les régions sous-corticales. Après la perfusion de kétamine, cette relation IL-7–gamma s'est inversée, parallèlement aux réductions de la puissance gamma au sein des régions du réseau en mode par défaut.

De manière déterminante, les ratios de cytokines prédisaient l'issue clinique : le ratio IL-4/IFN-γ prédisait la réponse antidépressive, tandis que le ratio MCP-1/IL-7 prédisait l'absence de réponse. Cela suggère qu'un rééquilibrage au sein de l'axe immunitaire IL-7/IL-15 constitue un mécanisme potentiel d'efficacité thérapeutique partagé entre la kétamine et les psychédéliques classiques.

Pour le domaine de la longévité, ces résultats sont importants car la neuroinflammation et la dysrégulation immunitaire sont impliquées dans le vieillissement cérébral, le déclin cognitif et la dépression du sujet âgé. L'identification de points de contrôle immunitaires modulables dans la réponse antidépressive rapide pourrait orienter des interventions visant à préserver l'espérance de vie en bonne santé du cerveau. L'étude est limitée par le recours au seul résumé, par des effectifs modestes et par la nécessité d'une réplication.