L'insuline intranasale inverse la perte de mémoire et l'inflammation cérébrale dans un modèle murin de vieillissement

Le déclin cognitif lié à l'âge est étroitement associé à la perte de neurones inhibiteurs spécifiques dans l'hippocampe. Le hile du gyrus denté contient des interneurones GABAergiques positifs à la somatostatine (Sst+) qui diminuent naturellement avec le vieillissement, et leur perte a été causalement liée aux troubles mnésiques. Cette étude de l'Université de l'Illinois à Urbana-Champaign s'est appuyée sur des travaux antérieurs en utilisant une approche viro-génétique pour ablater sélectivement ces interneurones chez de jeunes souris adultes (3 à 5 mois), créant ce que les auteurs appellent des souris « pseudo-âgées » — des animaux reproduisant les principales caractéristiques moléculaires et comportementales du vieillissement hippocampique, sans les biais liés au vieillissement systémique.

Le modèle a été généré en injectant bilatéralement de l'AAV5-EF1α-mCherry-flex-dtA dans le hile dentate de souris Sst-IRES-Cre. Ce construct à toxine diphtérique Cre-dépendant détruit sélectivement les neurones Sst+ exprimant la Cre recombinase. Après une période de récupération de 3 semaines permettant l'expression virale et la perte des interneurones, les souris ont reçu de l'insuline intranasale (2 IU/jour dans 20 µL de solution saline) ou un véhicule pendant 9 jours consécutifs. Quatre groupes ont été étudiés : des témoins recevant la solution saline, des souris pseudo-âgées recevant la solution saline (D/A + Veh), des souris pseudo-âgées recevant de l'insuline (D/A + INS), et des souris saines recevant uniquement de l'insuline (INS per se).

Les résultats comportementaux ont été évalués selon trois paradigmes validés. Dans le test d'alternance spontanée en labyrinthe en Y, les souris pseudo-âgées sous véhicule présentaient une mémoire de travail spatiale significativement altérée par rapport aux témoins, tandis que les souris D/A + INS obtenaient des performances comparables à celles des témoins, indiquant un rétablissement complet de ce déficit. Dans le test de reconnaissance d'un nouvel objet, les souris pseudo-âgées sous véhicule affichaient un indice de reconnaissance proche du hasard (50 %), reflétant une incapacité à distinguer un objet nouveau d'un objet familier, tandis que les souris pseudo-âgées traitées à l'INS présentaient des indices de reconnaissance significativement plus élevés. Dans le conditionnement de la peur avec intervalle — une tâche de mémoire associative dépendante de l'hippocampe — les souris pseudo-âgées sous véhicule affichaient un comportement de freezing nettement réduit pendant l'intervalle de trace et lors du test de son, et le traitement à l'INS a significativement rétabli ce comportement. Il est important de noter que l'insuline n'a eu aucun effet significatif sur aucune mesure mnésique chez les souris témoins saines, ce qui suggère que les bénéfices cognitifs sont état-dépendants.

Sur le plan moléculaire, l'étude a examiné trois marqueurs clés dans le tissu hippocampique. L'Iba-1, marqueur de l'activation microgliale, était significativement élevé chez les souris pseudo-âgées sous véhicule et se trouvait ramené vers les niveaux témoins par le traitement INS. La TBK1 phosphorylée (pTBK1 en Ser172), effecteur en aval de la voie immunitaire innée cGAS-STING, était également élevée chez les souris pseudo-âgées et normalisée par l'INS — fournissant la première preuve reliant la perte des interneurones Sst+ à l'activation de la voie cGAS-STING. Les taux protéiques de BDNF, réduits chez les souris pseudo-âgées sous véhicule, ont été restaurés aux niveaux témoins après le traitement INS. Ces trois modifications moléculaires pointent collectivement vers un mécanisme neuro-inflammatoire et neurotrophique sous-tendant à la fois les déficits cognitifs et leur rétablissement.

Ces résultats sont significatifs pour plusieurs raisons. Ils établissent que l'insuline intranasale peut inverser des déficits cognitifs établis dans un modèle de vieillissement mécanistiquement défini, en seulement 9 jours — une fenêtre de traitement remarquablement courte. La suppression de la voie cGAS-STING est particulièrement notable, cette voie étant apparue comme un moteur majeur de la neuro-inflammation chronique dans le vieillissement et la neurodégénérescence. La restauration du BDNF ajoute une dimension neurotrophique au mécanisme d'action de l'insuline dans le cerveau. Bien que l'étude soit préclinique et utilise un modèle d'ablation partielle plutôt que complète des interneurones, les résultats s'alignent avec les données cliniques humaines montrant que l'insuline intranasale améliore la mémoire chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, renforçant la justification translationnelle pour des investigations complémentaires.