De nouvelles mutations du récepteur à l'insuline imitent les souris longévives sans provoquer de diabète

Réduire la signalisation insuline/IGF est l'une des façons les plus reproductibles de prolonger l'espérance de vie à travers les espèces, mais cette stratégie présente un défaut critique : elle provoque généralement une résistance à l'insuline, un retard de croissance et des troubles de la reproduction — des problèmes qui limitent son potentiel de traduction clinique. Cette étude a cherché à contourner ces compromis en introduisant une mutation ponctuelle gain-de-fonction, découverte initialement chez la Drosophile, dans des récepteurs de mammifères.

L'équipe a généré deux lignées de souris C57BL/6J knock-in portant une substitution arginine-en-cystéine dans le domaine d'insertion kinase (KID) soit du récepteur de l'insuline (IR R1109C), soit du récepteur de l'IGF-1 (IGF-1R R1096C). Ce résidu est conservé entre les espèces, et chez la mouche, la substitution analogue (dInr R1466C) prolonge de façon robuste l'espérance de vie dans les deux sexes sans altérer la sensibilité à l'insuline, la taille corporelle ou la fécondité. Les modèles murins ont été étudiés à l'état hétérozygote — un allèle mutant associé à un allèle de type sauvage — afin de reproduire le contexte hétérozygote de la Drosophile.

Les souris IR et IGF-1R KID hétérozygotes présentaient une croissance, une composition corporelle et des taux métaboliques globalement normaux. Les femelles IGF-1R hétérozygotes étaient modestement plus légères (12,7 %), avec une masse maigre et une masse grasse légèrement réduites, mais les mâles étaient indiscernables des témoins de type sauvage. La calorimétrie indirecte a révélé des quotients respiratoires normaux (~0,80–0,85), ainsi qu'une dépense énergétique et une activité physique normales. De façon cruciale, les tests de tolérance au glucose et à l'insuline étaient normaux dans les deux lignées et dans les deux sexes, confirmant une sensibilité à l'insuline préservée — une différence marquée par rapport aux mutants IIS classiques.

À 4 mois, les deux lignées présentaient des modifications hormonales variables mais notables. Les femelles IR hétérozygotes avaient des taux élevés d'adiponectine et de FGF21 — deux hormones régulièrement associées à la santé métabolique, à la longévité et au vieillissement retardé chez la souris et chez l'être humain. Les hétérozygotes IGF-1R des deux sexes présentaient une réduction de l'IGF-1 et de la leptine circulants. Ces profils endocriniens ressemblent étroitement à ceux de modèles murins longévifs bien établis, tels que le nain Ames et les paradigmes de restriction calorique. Une horloge d'âge biologique transcriptomique appliquée au tissu hépatique a montré une réduction significative de l'âge biologique spécifiquement chez les femelles IGF-1R hétérozygotes, suggérant une possible décélération du vieillissement au niveau tissulaire.

Dans des expériences parallèles sur des cellules humaines, les récepteurs mutants formaient des hétérodimères fonctionnels avec des protomères de type sauvage. Ces hétérodimères conservaient une phosphorylation complète d'Akt stimulée par l'insuline et l'IGF-1 — l'effecteur canonique de survie et du métabolisme — mais présentaient une phosphorylation atténuée de l'ERK, en particulier dans les hétérodimères IGF-1R. Ce profil de signalisation biaisé pourrait expliquer comment la mutation KID favorise des résultats associés à la longévité sans perturber l'homéostasie métabolique. Les auteurs concluent que le domaine KID représente un site modulatoire novateur dans les récepteurs IIS de mammifères, qui mérite des études complètes de l'espérance de vie.