Le jeûne intermittent remodèle les nerfs et les vaisseaux sanguins du tissu adipeux pour stimuler le métabolisme

Le tissu adipeux blanc (TAB) viscéral est le dépôt de graisse le plus étroitement lié à l'inflammation, à l'insulinorésistance et au dysfonctionnement métabolique. Le jeûne intermittent (JI) est connu pour améliorer la santé métabolique et remodeler le tissu adipeux, mais son mécanisme reste mal compris. Les nerfs sympathiques et les vaisseaux sanguins contrôlent la dégradation des graisses (lipolyse) et la production de chaleur dans le tissu adipeux. Cette équipe s'est donc demandé si le JI remodelait le réseau neurovasculaire de la graisse viscérale et quels signaux étaient à l'origine de ce changement.

Des souris C57BL/6 âgées de huit semaines ont reçu pendant 16 semaines un régime riche en graisses à 45 %, soit à volonté (AL), soit selon un schéma de JI isocalorique 2:1 : deux jours d'alimentation suivis d'un jour de jeûne. Les souris soumises au JI présentaient un poids corporel et une masse grasse plus faibles, ainsi qu'une meilleure tolérance au glucose et une meilleure sensibilité à l'insuline, la perte de graisse la plus marquée touchant le TAB périgonadique. À l'aide de la clarification tissulaire Adipo-Clear et de l'imagerie 3D avec marquage de la tyrosine hydroxylase (TH, nerfs sympathiques) et du CD31 (vaisseaux), les auteurs ont mesuré la densité par unité de volume (n = 3 par groupe).

Le JI a augmenté de façon significative la densité vasculaire et celle des nerfs sympathiques, avec une ramification accrue des petits capillaires et des terminaisons nerveuses. Sur le plan fonctionnel, le rapport p-HSL/HSL et la protéine ATGL totale ont augmenté, ce qui indique une capacité lipolytique accrue. Les gènes de brunissement Adrb3 et Cidea ont augmenté, mais la protéine UCP1 n'a montré qu'une tendance à la hausse, sans atteindre la significativité. Les gènes de la lipolyse et de la ré-estérification des acides gras (Plin2, Abhd5, Acsl1, Dgat1 en hausse ; G0s2, Acsl3, Acsl4 en baisse) suggèrent un cycle futile des lipides comme source possible de chaleur indépendante d'UCP1.

Le séquençage de l'ARN en masse (RNA-seq) a révélé un enrichissement en termes liés à la différenciation du tissu adipeux brun et à la structure neuronale. Parmi les facteurs neurotrophiques, Negr1 a augmenté après 3 semaines (variation relative 0,58, p = 0,023), tandis que 16 semaines ont aussi entraîné une hausse de Nrg4 (1,58, p = 0,002), de Vegfa (1,01, p = 0,011) et une nouvelle augmentation de Negr1 (1,16, p < 0,001). Adrb3 n'a augmenté qu'avec le JI à long terme. La protéine NRG4 a augmenté dans la graisse périgonadique, et l'augmentation de Nrg4 était limitée à ce dépôt, absente dans le foie et le muscle. ErbB4 a augmenté dans le muscle squelettique.

Pour tester le rôle de NRG4, des cellules SH-SY5Y différenciées de type neuronal ont été co-cultivées pendant 24 heures avec des explants provenant de souris soumises au jeûne pendant 6 semaines. Les explants issus du JI ont augmenté de façon significative la ramification des neurites, mais pas leur longueur, et l'inhibiteur pan-ErbB JNJ-28871063 a atténué cet effet. In vivo, l'administration de l'inhibiteur aux souris soumises au JI a atténué l'expansion des fibres TH-positives sans modifier le poids corporel. Dans 587 échantillons de graisse omentale humaine issus de GTEx, l'expression de NRG4 était positivement corrélée à celle de gènes de brunissement tels que TMEM26 et PPARGC1A.

Les réserves sont importantes. L'imagerie n'a porté que sur trois animaux par groupe. Les cellules SH-SY5Y remplacent des neurones sympathiques. L'inhibiteur n'est pas spécifique d'ErbB4. L'étude n'a pas testé si les modifications nerveuses sont à l'origine des bénéfices métaboliques, et les auteurs proposent des expériences de dénervation avec la 6-OHDA. Les effets neuroendocriniens systémiques du jeûne ne peuvent pas être exclus, et les données humaines sont corrélationnelles, car elles ne proviennent pas de personnes ayant pratiqué le jeûne.