Des cellules immunitaires sabotent l'efficacité des traitements du cancer du sein via une voie de résistance cachée

Les inhibiteurs de CDK4/6 tels que le palbociclib, associés à une hormonothérapie, constituent le traitement standard de première ligne du cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs (RH+) et HER2-négatif. S'ils améliorent de manière fiable la survie sans progression, les bénéfices sur la survie globale restent inconsistants, principalement en raison d'une résistance adaptative. Au-delà de leurs mécanismes antiprolifératifs connus — blocage de la transition G1-S du cycle cellulaire via RB1 et le complexe DREAM — les inhibiteurs de CDK4/6 exercent également des effets immunostimulateurs, notamment la sécrétion de CCL2, la régulation à la hausse du CMH de classe I à la surface des cellules tumorales, et la suppression des lymphocytes T régulateurs. Cet éditorial résume une étude récente examinant si l'immunosuppression contribue également à la résistance.

À l'aide d'un modèle murin immunocompétent de carcinogenèse mammaire RH+ (induit par MPA/DMBA), les chercheurs ont réalisé un séquençage de l'ARN en cellule unique (scRNAseq) des microenvironnements tumoraux sous traitement par palbociclib associé au tamoxifène (P+T), avec ou sans radiothérapie hypofractionnée (RT) préalable. Le traitement P+T a entraîné l'accumulation de lymphocytes T γδ présentant un profil transcriptionnel immunosuppresseur — Il17a élevé, Ifng et Cd27 faibles — une signature également confirmée dans des échantillons humains de cancer du sein RH+HER2−. De manière cruciale, les stratégies de déplétion des lymphocytes T γδ (anticorps anti-TCR γδ, neutralisation de l'IL17A, ou invalidation du gène Tcrd) ont chacune amélioré l'efficacité thérapeutique du traitement P+T chez la souris.

Sur le plan mécanistique, l'inhibition de CDK4/6 a conduit les cellules tumorales à sécréter CCL2, ce qui a recruté des lymphocytes T γδ exprimant CCR2 au sein de la tumeur. Ces lymphocytes T γδ ont ensuite sécrété de l'IL17, entraînant la repolarisation des macrophages associés aux tumeurs (MAT) vers un état immunosuppresseur CX3CR1+, caractérisé par une diminution de la signalisation des interférons de type I et de l'IFNγ. Le blocage de CSF1R — qui repolarise les MAT vers un état immunostimulateur — a amélioré l'efficacité du traitement P+T dans une mesure similaire à la neutralisation de l'IL17A ; les deux interventions n'ont montré aucune interaction épistatique, confirmant qu'elles agissent au sein de la même voie. La RT a prévenu le recrutement des lymphocytes T γδ en sélectionnant des régions tumorales hypoxiques qui suppriment la sécrétion de CCL2 et sont inhospitalières pour les lymphocytes T γδ.

Six cohortes cliniques ont validé ces résultats. Dans 1 042 patientes de la cohorte METABRIC, les signatures des lymphocytes T γδ et de la signalisation IL17 étaient corrélées à une survie spécifique à la maladie plus défavorable. Chez 23 patientes suivies prospectivement sous inhibiteurs de CDK4/6, un taux plus élevé de lymphocytes T γδ activés en circulation était prédictif d'une survie sans progression plus courte, tandis que les augmentations précoces de CCL2 circulant permettaient de distinguer les répondeuses des non-répondeuses. Chez 8 patientes en rechute, les lymphocytes T γδ intratumoraux augmentaient au moment de la progression de la maladie. L'abondance des MAT CX3CR1+ au niveau basal était également corrélée à l'absence de réponse pathologique complète dans un essai néoadjuvant associant pembrolizumab et SBRT.

Ces résultats ouvrent deux voies cliniques : un essai randomisé de phase II (CIMER, NCT04563507) testant la SBRT avant l'inhibition de CDK4/6 dans le cancer du sein oligométastatique RH+HER2−, et la possibilité de repurposer des inhibiteurs d'IL17 déjà approuvés (par exemple dans le psoriasis) ou des inhibiteurs de CSF1R (par exemple le pexidartinib, le vimseltinib) en association avec des inhibiteurs de CDK4/6 chez les patientes non éligibles à la SBRT.