Bloquer l'enzyme ALDH2 des macrophages inverse la résistance à l'immunothérapie anticancéreuse

L'immunothérapie anticancéreuse, en particulier le blocage des points de contrôle immunitaires (ICB) ciblant PD-1/PD-L1 et CTLA-4, a transformé l'oncologie, mais la majorité des patients ne répondent toujours pas de façon durable. Les macrophages associés aux tumeurs (TAMs) sont des médiateurs centraux de cette résistance, mais les mécanismes métaboliques à l'origine de leur programmation immunosuppressive sont restés mal compris. Cette étude révèle que l'enzyme mitochondriale ALDH2, impliquée dans le métabolisme des aldéhydes, est un acteur clé de la résistance à l'ICB médiée par les TAMs, via une nouvelle voie de dialogue métabolo-épigénétique.

À partir du séquençage de l'ARN en cellule unique (scRNA-seq) de biopsies préthérapeutiques issues de patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (TNBC) stratifiées selon leur réponse à l'ICB, les auteurs ont identifié ALDH2 comme le gène le plus surexprimé dans les TAMs des non-répondeurs. Les macrophages à fort taux d'ALDH2 co-exprimaient des marqueurs immunosuppresseurs connus (ACP5, F13A1, NUPR1) et étaient systématiquement enrichis chez les non-répondeurs dans des cohortes indépendantes de TNBC et de mélanome. Dans des modèles murins d'ICB (cancer du sein EO771 traité par anti-PD1 ; cancer du côlon MC38 traité par anti-CTLA4), les TAMs issus de tumeurs résistantes présentaient également une protéine ALDH2 élevée, validant sur le plan préclinique l'association observée en clinique.

Sur le plan mécanistique, la déficience en ALDH2 — obtenue par invalidation conditionnelle spécifique aux cellules myéloïdes — provoquait une accumulation intracellulaire d'aldéhydes réactifs, notamment le 4-hydroxynonénal (4-HNE), un sous-produit de la peroxydation lipidique. Le 4-HNE activait la voie de signalisation PI3K-AKT, qui phosphorylait et inhibait ainsi l'activité méthyltransférase d'EZH2. L'inactivation d'EZH2 entraînait la perte des marques histoniques répressives H3K27me3 au niveau du promoteur du gène CXCL9, levant ainsi la répression de la transcription de CXCL9 dans les TAMs. L'augmentation de la sécrétion de CXCL9 qui en résultait favorisait un recrutement robuste de lymphocytes T CD8+ et renforçait leur fonction effectrice cytotoxique au sein du microenvironnement tumoral, convertissant le milieu immunosuppresseur en milieu immunostimulateur. Des expériences de restauration rétablissant ALDH2 ou bloquant PI3K-AKT ont inversé l'induction de CXCL9, confirmant le sens de la cascade.

Sur le plan thérapeutique, les auteurs ont montré que le disulfirame — un médicament FDA-approuvé utilisé contre l'alcoolisme et inhibiteur clinique d'ALDH2 — phénocopiait l'ablation génétique d'ALDH2. Le disulfirame reprogrammait sélectivement le métabolisme des TAMs, élevait les taux de CXCL9, élargissait la population de lymphocytes T CD8+ intratumoraux et agissait en synergie avec le traitement anti-PD1 pour supprimer la croissance tumorale dans des modèles murins syngéniques. De façon notable, le disulfirame ne modifiait pas l'expression ni la fonction d'ALDH2 dans les cellules tumorales ou les autres populations stromales, suggérant une activité sélective pour les macrophages aux doses testées.

La validation clinique menée dans plusieurs cohortes de mélanome traité par immunothérapie a confirmé que les patients présentant une forte infiltration de TAMs ALDH2+ affichaient des taux plus élevés de progression de la maladie, des taux de réponse complète ou partielle plus faibles, et une survie globale significativement plus courte. Ces résultats désignent l'axe ALDH2–4-HNE–PI3K/AKT–EZH2–H3K27me3–CXCL9 comme une voie thérapeutiquement exploitable et le disulfirame comme candidat au repositionnement en combinaison avec l'ICB.