Comment la septicémie détruit le foie et quelles nouvelles thérapies pourraient l'enrayer

La lésion hépatique associée au sepsis (SALI) n'est plus considérée comme une complication tardive du syndrome de défaillance multiviscérale — elle est désormais reconnue comme un prédicteur précoce et indépendant de la mortalité chez les patients en état critique. Cette revue exhaustive de 2025, issue de l'hôpital général Evangelismos, synthétise les données moléculaires, cellulaires et cliniques qui sous-tendent la dysfonction hépatique au cours du sepsis, avec des taux de mortalité dépassant 60 % en milieu de réanimation et une dysfonction hépatique survenant dans 34 à 46 % de l'ensemble des cas de sepsis.

La revue identifie trois mécanismes physiopathologiques interdépendants. Premièrement, la dérégulation immunitaire : la tempête cytokinique initiale — menée par le TNF-α et l'IL-6 — active le NF-κB et l'inflammasome NLRP3 dans les hépatocytes et les cellules immunitaires. La caspase-1 activée assure la maturation de l'IL-1β et de l'IL-18 et déclenche la pyroptose (mort cellulaire inflammatoire), tandis que l'hyperactivation des cellules de Kupffer et les pièges extracellulaires à neutrophiles (NETs) aggravent les lésions sinusoïdales. Cette phase hyper-inflammatoire est suivie d'une immunoparalysie — épuisement des lymphocytes T et polarisation macrophagique altérée — qui compromet l'élimination bactérienne et accroît le risque d'infection secondaire.

Deuxièmement, la reprogrammation métabolique et la défaillance mitochondriale : le sepsis entraîne une profonde sous-régulation de PPARα et de HNF4α, compromettant l'oxydation des acides gras et provoquant une stéatose lipotoxique. Les mitochondries subissent des dommages oxydatifs touchant l'ADN, les protéines et les lipides, altérant la chaîne de transport des électrons et la synthèse d'ATP. Lorsque les systèmes de contrôle qualité que sont l'autophagie et la mitophagie sont débordés, les mitochondries endommagées s'accumulent, amplifiant la production de ROS et déclenchant l'apoptose et la pyroptose.

Troisièmement, la perturbation de l'axe intestin–foie : la dysbiose intestinale induite par le sepsis et l'augmentation de la perméabilité intestinale permettent aux lipopolysaccharides (LPS) et à d'autres produits bactériens de pénétrer dans la circulation porte, provoquant une inflammation directe du foie. Les métabolites microbiens protecteurs, tels que l'acide indole-3-propionique (IPA), chutent de façon marquée au cours du sepsis, supprimant ainsi des signaux anti-inflammatoires essentiels.

Sur le plan clinique, la SALI se manifeste le plus souvent sous forme de cholestase septique avec élévation de la bilirubine et augmentation modérée des transaminases. Les tests standard de la fonction hépatique manquent de sensibilité précoce. La revue met en avant de nouveaux outils diagnostiques — panels de biomarqueurs protéiques, ARN non codants, et tests dynamiques tels que le LiMAx (Phase II) et l'ICG-PDR — comme étant des approches plus prometteuses. Les thérapies en cours d'investigation comprennent une immunomodulation adaptée au phénotype immunitaire, des agents métaboliques (pemafibrate, dichloroacétate) ainsi que la restauration du microbiote intestinal (probiotiques, transplantation de microbiote fécal). Les principaux obstacles à la translation — limites des modèles animaux et hétérogénéité des patients — demeurent non résolus.