Comment la Reprogrammation Épigénétique Stimule les Métalloprotéinases Favorisant le Cancer

Les métalloprotéinases matricielles (MMP) sont des endopeptidases zinc-dépendantes qui remodèlent la matrice extracellulaire (MEC) et régulent un large éventail de processus biologiques, du développement embryonnaire et de la cicatrisation à l'intégrité vasculaire et à la fonction immunitaire. Leur activité catalytique est normalement contrainte par les inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases (TIMP) et par des mécanismes d'activation du zymogène nécessitant le clivage du pro-peptide par des enzymes telles que la furine ou d'autres MMP. Cette revue de Seehawer et Polyak du Dana-Farber Cancer Institute cartographie systématiquement la manière dont la machinerie épigénétique contrôle l'expression des MMP et comment sa dérégulation favorise la métastase cancéreuse.

La revue documente plusieurs niveaux de contrôle épigénétique sur les gènes MMP. La méthylation de l'ADN au niveau des îlots CpG proches des promoteurs des MMP supprime la transcription, et la perte de cette méthylation — par exemple via une activité réduite de TET2 — peut lever la répression de MMP9 dans les trophoblastes et les cellules cancéreuses. Inversement, la méthylation du promoteur de RUNX2 chez des patients atteints d'arthrose est inversement corrélée aux niveaux de MMP13, illustrant un contrôle transcriptionnel indirect. Les modifications des histones ajoutent une autre couche : HDAC7 supprime MMP10 dans l'endothélium vasculaire au cours de l'embryogenèse, tandis que la surexpression d'EZH2 après une exposition aux UV augmente l'expression de MMP1 dans les fibroblastes en se liant co-occupant le promoteur de MMP1 avec les sous-unités p50 et p65 de NF-κB. Il est frappant de constater que la diminution d'EZH2 et de H3K27me3 avec l'âge favorise la rigidité vasculaire en augmentant la dégradation de l'élastine médiée par MMP2, liant directement le vieillissement épigénétique au risque de maladie cardiovasculaire.

Les complexes de remodelage de la chromatine modulent en outre l'expression des MMP. SMARCA4, une sous-unité catalytique du complexe SWI/SNF, se lie au promoteur de MMP2 pour augmenter son expression dans les cellules de mélanome, tandis que SMARCE1 régule positivement plusieurs MMP dans les cellules de cancer du sein. En revanche, la perte de l'homologue SMARCB1, Snr, chez la drosophile élève l'expression de Mmp1, illustrant la capacité bidirectionnelle des remodelageurs. Le complexe INO80 présente également des effets contexte-dépendants : son extinction dans les trophoblastes réduit MMP2 mais augmente l'expression de TIMP1 et TIMP2, entraînant une létalité embryonnaire chez les souris knock-out. La régulation par les ARN non codants est également impliquée, le lncRNA TETILA recrutant TET2 au niveau du promoteur de MMP9, et miR-939 régulant simultanément à la hausse MMP1, MMP3 et MMP9 dans des modèles d'infection cutanée à Staphylococcus aureus.

Dans la cascade métastatique, les MMP interviennent à pratiquement chaque étape. Le séquençage de l'exome entier de 503 adénocarcinomes pulmonaires primitifs versus 73 métastases cérébrales a révélé une amplification significative de MMP13 dans les métastases cérébrales. Dans le cancer du sein, la surexpression de MMP9 et MMP1 est corrélée à un mauvais pronostic. MMP1 et MMP2, agissant de concert avec EREG et COX-2, sont nécessaires à la fois à l'extravasation des cellules tumorales dans le tissu pulmonaire et à l'angiogenèse dans des modèles murins de tumeur mammaire. Une élévation de MMP14 chez des patientes atteintes de cancer du sein est corrélée à l'invasion vasculaire sanguine et à des taux élevés de métastases à distance. Le microenvironnement tumoral contribue également : MMP9 d'origine neutrophilique réveille les cellules cancéreuses dormantes en remodelant la laminine, et les cellules CD11b+ dans les niches pré-métastatiques libèrent MMP2 pour dégrader le collagène et faciliter l'invasion des cellules dérivées de la moelle osseuse.

Les essais d'inhibiteurs MMP à large spectre ayant échoué en raison d'une toxicité musculosquelettique et d'un manque de sélectivité, la revue propose de cibler les régulateurs épigénétiques qui pilotent l'expression des MMP spécifique au cancer. La surexpression des MMP d'origine épigénétique est souvent limitée aux cellules malignes, ce qui rend les cibles épigénétiques en amont — tels que les inhibiteurs d'EZH2, les inhibiteurs d'HDAC et les inhibiteurs de DNMT — potentiellement plus sélectifs. Toutefois, la revue met en garde contre le fait que nombre de ces régulateurs épigénétiques contrôlent également des fonctions MMP physiologiques essentielles — par exemple, l'inhibition d'EZH2 pourrait paradoxalement aggraver la rigidité vasculaire en augmentant MMP2 — soulignant la nécessité d'une évaluation rigoureuse et contexte-spécifique avant toute transposition clinique.