La greffe de microbiote intestinal associée à l'immunothérapie testée dans le cancer de l'œsophage et de l'estomac

Les cancers de l'œsophage et de l'estomac restent difficiles à traiter. Même avec l'ajout d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) à la chimiothérapie, la survie globale médiane après un traitement de première ligne est estimée à seulement 13 à 17 mois. Des données suggèrent que le microbiote intestinal façonne l'immunité systémique et l'immunité antitumorale. Dans le mélanome métastatique, une seule transplantation de microbiote fécal (FMT) provenant de donneurs sains, réalisée avant un traitement anti-PD-1, a été associée à un taux de réponse de 65 %, contre environ 30 % habituellement rapportés. Un essai de phase Ib de 2024 a également montré que la FMT provenant de répondeurs restaurait le bénéfice thérapeutique dans des tumeurs solides réfractaires à l'anti-PD-1.

Cet article est une description de protocole, et non un rapport de résultats, pour un essai de phase I-II monocentrique mené au National Cancer Center Hospital au Japon (jRCTs031240170). Les patients prennent par voie orale de l'amoxicilline (1 500 mg/jour), de la fosfomycine (3 000 mg/jour) et du métronidazole (750 mg/jour) pendant une semaine (minimum cinq jours) afin de réduire les bactéries résidentes. Au moins deux jours plus tard, ils reçoivent une dose de 200 mL de solution de microbiote de donneur par coloscopie totale, et le traitement contenant un ICI commence le lendemain. La solution est préparée par l'Université Juntendo et Metagen Therapeutics. Les auteurs citent des données sur la rectocolite hémorragique montrant une rémission de 82 % avec un prétraitement antibiotique contre 58 % sans.

Une partie dédiée à la sécurité inclut 3 à 6 patients par cohorte (6 à 12 au total). La cohorte 1 reçoit une chimiothérapie associée au nivolumab ou au pembrolizumab, et la cohorte 2 (carcinome épidermoïde de l'œsophage uniquement) reçoit du nivolumab associé à de l'ipilimumab. Si les critères de sécurité sont satisfaits, une partie d'extension inclut 10 patients par cohorte : deux cohortes œsophagiennes et une cohorte gastrique. Les patients éligibles sont des adultes avec un indice de performance ECOG de 0 à 1, une maladie mesurable et une fonction d'organes adéquate. Les exclusions comprennent les tumeurs HER2-positives, les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, les maladies auto-immunes actives, la prise récente de corticoïdes ou d'immunosuppresseurs, les infections actives, ainsi que le VIH et les hépatites B/C. Les donneurs font l'objet d'un dépistage approfondi des agents pathogènes, du sang et des selles, incluant les bactéries résistantes aux médicaments et le SARS-CoV-2.

Le critère d'évaluation principal est la toxicité dose-limitante (DLT) du jour 1 au jour 28 après la FMT. Une DLT correspond à une toxicité non hématologique de grade 3-4 possiblement liée à la FMT, ou à un retard de 14 jours ou plus de la chimiothérapie. Les critères secondaires sont le taux de réponse, le taux de contrôle de la maladie, la survie sans progression, la survie globale et les événements indésirables, avec un scanner (CT) toutes les 8 semaines, puis toutes les 12 semaines après la semaine 24. L'efficacité repose sur la première étape du schéma de futilité en deux étapes de Simon. Les taux de réponse seuils sont de 45 % (fluorouracile/cisplatine plus anticorps anti-PD-1), 30 % (nivolumab plus ipilimumab) et 50 % (chimiothérapie gastrique plus nivolumab). Une cohorte est arrêtée si le nombre de répondeurs est ≤5/10, ≤4/10 ou ≤6/11.

Le travail translationnel est considérable. Les selles sont recueillies après les antibiotiques et à 4 et 8 semaines, le sang à 8 semaines, et des biopsies de la tumeur et de l'épithélium intestinal avant et après le traitement. La cytométrie en flux caractérisera les lymphocytes T CD4+, CD8+ et régulateurs, les cellules NK, les cellules MAIT et les cellules myéloïdes suppressives. L'immunohistochimie évaluera les modifications du microenvironnement immunitaire tumoral. Des analyses multi-omiques (métabolomique, protéomique, transcriptomique, épigénomique, génomique) visent à identifier des biomarqueurs prédictifs.

Le recrutement a débuté en juin 2024, et sept patients étaient inclus en août 2025, mais aucune donnée de sécurité ou d'efficacité n'est rapportée. Le schéma est à un seul bras avec de petites cohortes, ce qui ne permet pas de distinguer l'effet de la FMT de celui des antibiotiques ou du traitement standard par ICI. Les résultats seront préliminaires et générateurs d'hypothèses, et des études randomisées plus vastes seraient nécessaires pour confirmer tout bénéfice.