Le métabolite du microbiote intestinal ILA bloque le cancer colorectal en coupant l'approvisionnement énergétique des tumeurs

L'adénocarcinome colorectal (CCR) est la deuxième cause de décès par cancer dans le monde, et un nombre croissant de données relie la perturbation du microbiote intestinal à sa progression. Cette étude de l'Université de Nanjing a cherché à déterminer si une altération du métabolisme du tryptophane (Trp) — en particulier la réduction des taux d'acide indole-3-lactique (ILA) — joue un rôle causal dans le développement du CCR et si la restauration de l'ILA pourrait supprimer la croissance tumorale.

La phase de découverte clinique a recruté 132 participants (83 patients atteints de CCR, 49 témoins sains) dont les échantillons fécaux ont été soumis à un séquençage métagénomique shotgun et à une métabolomique ciblée du Trp. Les patients atteints de CCR ont présenté des modifications significatives de la composition de la communauté microbienne, avec un enrichissement en <em>Bacteroides</em> et <em>Escherichia</em> chez les patients cancéreux, tandis que les <em>Bifidobacterium</em>, <em>Lachnospiraceae</em> et <em>Ruminococcaceae</em> étaient appauvris. L'analyse des modules métaboliques intestinaux (Gut Metabolic Module) a révélé des perturbations des voies de dégradation du Trp. Parmi les 26 métabolites du Trp mesurés, l'ILA fécal était significativement plus faible chez les patients atteints de CCR, et les patients à un stade avancé (III/IV) présentaient des réductions encore plus importantes par rapport aux patients à un stade précoce. De manière déterminante, l'ILA fécal était négativement corrélé avec le marqueur de prolifération tumorale Ki67 (R²=−0,459, p=0,002, n=35), établissant un lien direct entre l'appauvrissement en ILA et l'agressivité tumorale.

Les expériences in vivo ont utilisé deux modèles murins : un modèle d'adénocarcinome colorectal induit par inflammation AOM/DSS et un modèle de xénogreffe MC38 chez des souris C57BL/6. L'administration exogène d'ILA — par voie orale et intrapéritonéale — a significativement réduit le nombre, la taille et la charge tumorale totale chez les souris AOM/DSS, sans différence d'efficacité entre les voies d'administration. L'analyse histologique a confirmé une réduction de la coloration Ki67 et PCNA dans les tumeurs traitées par ILA. Dans le modèle de xénogreffe, le traitement par ILA a significativement ralenti la croissance du volume tumoral et réduit le poids tumoral final. La cytométrie en flux a montré une augmentation des lymphocytes T CD8+ infiltrant la tumeur sous traitement par ILA, en accord avec des données immunologiques antérieures, bien que les proportions de macrophages et de MDSC n'aient pas été modifiées.

Des études mécanistiques menées sur des lignées cellulaires de CCR (HCT116, SW480, HT29) ont démontré que l'ILA inhibait de manière dose-dépendante la prolifération, la migration et la formation de colonies, tout en favorisant l'apoptose. Les analyses du flux métabolique par Seahorse ont révélé que l'ILA supprimait significativement la glycolyse — en réduisant le taux d'acidification extracellulaire (ECAR) — sans affecter substantiellement la phosphorylation oxydative mitochondriale. Des analyses par protéomique et Western blot ont identifié la phosphorylation de STAT3 (p-STAT3) et sa cible en aval, l'hexokinase 2 (HK2), comme les effecteurs principaux. Des expériences d'amarrage moléculaire et des analyses par décalage thermique cellulaire ont confirmé que l'ILA se lie directement à STAT3 au niveau de ses sites de phosphorylation (Y705 et S727), réduisant les niveaux de p-STAT3 et, par conséquent, régulant à la baisse l'expression de HK2 et l'absorption du glucose. À noter que des expériences d'invalidation de AHR ont confirmé que ce mécanisme est indépendant de AHR, distinguant ainsi le mode d'action de l'ILA de celui d'autres métabolites de l'indole.

Ces résultats établissent l'ILA comme un suppresseur de tumeur d'origine microbienne agissant via un axe STAT3-HK2-glycolyse jusqu'alors non caractérisé. La convergence des données cliniques, des modèles animaux et de la biologie cellulaire mécanistique en fait un candidat thérapeutique convaincant, même si la transposition à des essais cliniques chez l'humain demeure l'étape critique suivante.