Le médicament GLP-1 liraglutide montre un bénéfice cognitif mais manque sa cible sur le métabolisme cérébral dans un essai sur la maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer demeure l'une des pathologies les plus difficiles à traiter en médecine, et la recherche d'agents modificateurs de la maladie s'est étendue au-delà des approches ciblant l'amyloïde pour inclure les voies métaboliques et neuroprotectrices. Le liraglutide, un agoniste des récepteurs GLP-1 largement utilisé dans le diabète de type 2 et la gestion du poids, a démontré des effets neuroprotecteurs convaincants dans des modèles précliniques — réduisant les plaques amyloïdes, la pathologie tau, la neuroinflammation, et améliorant la fonction synaptique. L'essai ELAD (Evaluating Liraglutide in Alzheimer's Disease) a été conçu pour vérifier si ces bénéfices observés sur des modèles animaux se traduisent chez des patients présentant un syndrome d'Alzheimer léger à modéré cliniquement diagnostiqué.

L'essai ELAD était une étude de phase 2b multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, menée sur plusieurs sites au Royaume-Uni. Au total, 204 participants atteints d'une maladie d'Alzheimer légère à modérée et sans diabète ont été inclus et randomisés pour recevoir soit des injections sous-cutanées quotidiennes de liraglutide (avec une titration jusqu'à 1,8 mg/jour), soit un placebo correspondant pendant 52 semaines. Tous les participants ont bénéficié d'une tomographie par émission de positrons au fluorodésoxyglucose (TEP-FDG) pour mesurer le taux métabolique cérébral du glucose — un critère de substitution bien établi de l'activité neuronale et de la progression de la maladie d'Alzheimer — ainsi que d'une IRM structurelle et d'une batterie neuropsychométrique complète au départ et en fin d'étude.

Le critère de jugement principal — la variation du taux métabolique cérébral du glucose mesuré par TEP-FDG — n'a montré aucune différence statistiquement significative entre les groupes liraglutide et placebo (différence = −0,17 ; IC 95 % : −0,39 à 0,06 ; P = 0,14). Ce résultat négatif sur le critère principal signifie que l'essai n'a pas confirmé la capacité du liraglutide à préserver le métabolisme cérébral du glucose chez les patients atteints d'Alzheimer — le mécanisme par lequel le médicament était supposé exercer une neuroprotection. Il s'agit d'un résultat significatif, dans la mesure où l'hypométabolisme en TEP-FDG est l'un des biomarqueurs les plus précoces et les plus fiables de la progression de la maladie d'Alzheimer.

Malgré l'échec sur le critère principal, un critère cognitif secondaire préspécifié s'est démarqué. Le score du domaine exécutif de l'échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer (ADAS-Exec) était significativement meilleur dans le groupe liraglutide par rapport au placebo (différence = 0,15 ; IC 95 % : 0,03–0,28 ; P non ajusté = 0,01). Cela suggère que le liraglutide pourrait exercer un bénéfice sélectif sur les fonctions exécutives — le domaine cognitif régissant la planification, la mémoire de travail et la flexibilité mentale — même en l'absence de signal métabolique cérébral détectable. Les autres critères secondaires, notamment l'échelle des activités de la vie quotidienne de l'Alzheimer's Disease Cooperative Study (ADCS-ADL ; différence = −0,58 ; IC 95 % : −3,13 à 1,97 ; P = 0,65) et la somme des scores du Clinical Dementia Rating (CDR-SoB ; différence = −0,06 ; IC 95 % : −0,57 à 0,44 ; P = 0,81), n'ont montré aucune différence significative entre les groupes.

Le liraglutide s'est révélé globalement sûr et bien toléré dans cette population de patients atteints d'Alzheimer non diabétiques. Le profil d'événements indésirables était cohérent avec sa pharmacologie connue, principalement des effets secondaires gastro-intestinaux tels que des nausées, caractéristiques des agonistes des récepteurs GLP-1. Aucun signal de sécurité inattendu n'est apparu au cours des 52 semaines de traitement. L'essai apporte d'importantes données de sécurité chez l'homme concernant les agonistes GLP-1 chez des adultes âgés présentant des troubles cognitifs et non diabétiques — une population sous-représentée dans les données existantes des essais cliniques sur les médicaments GLP-1.

Les résultats de l'essai ELAD arrivent à un moment charnière, alors que des agonistes GLP-1 et des agonistes doubles GIP/GLP-1 plus récents et plus puissants (tels que le sémaglutide et le tirzépatide) sont désormais testés dans de plus grands essais portant sur la maladie d'Alzheimer et les maladies neurodégénératives. Le signal concernant les fonctions exécutives issu d'ELAD, bien que secondaire et non ajusté, s'aligne sur les données épidémiologiques montrant que les utilisateurs d'agonistes des récepteurs GLP-1 présentent des taux plus faibles de démence et de déclin cognitif. La question de savoir si des médicaments GLP-1 de nouvelle génération plus puissants, une intervention plus précoce, ou des critères de jugement basés sur des biomarqueurs différents permettront de mettre en évidence des effets modificateurs de la maladie plus clairs reste une question ouverte et urgente dans le développement de médicaments contre la maladie d'Alzheimer.