Les médicaments de type GLP-1 échouent dans les essais sur la maladie d'Alzheimer malgré une forte promesse biologique
Les grands essais randomisés portant sur les agonistes du récepteur du GLP-1 dans la maladie d'Alzheimer symptomatique ont donné des résultats négatifs, malgré des arguments mécanistiques et épidémiologiques solides.
Résumé
Les médicaments de la classe des GLP-1 tels que le sémaglutide (Ozempic, Wegovy) et le liraglutide ont suscité l'intérêt comme traitements possibles de la maladie d'Alzheimer. Les cellules cérébrales possèdent des récepteurs du GLP-1, les études en laboratoire montrent des effets protecteurs, et les personnes diabétiques qui prennent ces médicaments semblent développer moins souvent une démence. Cette revue examine ce qui s'est passé lorsque ces médicaments ont été testés chez des personnes déjà atteintes de la maladie d'Alzheimer. Les plus grands essais, EVOKE et EVOKE+, qui ont inclus 3 808 personnes atteintes d'une maladie d'Alzheimer à un stade précoce, ont montré que le sémaglutide par voie orale ne ralentissait pas le déclin cognitif ni fonctionnel. Les essais antérieurs portant sur le liraglutide et l'exénatide étaient eux aussi négatifs. Les auteurs soulignent l'écart entre les modèles murins et la maladie humaine, des effets indésirables susceptibles de révéler qui prend le médicament, ainsi que la possibilité que ces médicaments agissent mieux en prévention chez les personnes à risque métabolique que comme traitement d'une démence déjà installée.
Résumé détaillé
La maladie d'Alzheimer est responsable de 60 à 80 % des cas de démence. Les anticorps anti-amyloïde récemment disponibles constituent une avancée conceptuelle, mais les réponses varient et les anomalies d'imagerie liées à l'amyloïde (ARIA) nécessitent une surveillance par IRM, en particulier chez les porteurs d'APOE ε4. Cette revue de Stringhi, Padovani et Marcello se demande si les agonistes du récepteur du GLP-1, déjà approuvés pour le diabète de type 2 et l'obésité, pourraient s'intégrer dans une stratégie multimodale, et pourquoi les résultats cliniques ont été décevants.
Le raisonnement biologique est solide. Le GLP-1 est produit par des neurones du tronc cérébral, et ses récepteurs sont présents sur les neurones et les cellules gliales de l'hippocampe, du cortex, de l'hypothalamus et des noyaux gris centraux. Plusieurs agonistes traversent la barrière hémato-encéphalique à des degrés variables. L'activation du récepteur augmente l'AMPc et mobilise les voies PKA, Epac, PI3K-Akt, MAPK/ERK et CREB-BDNF. Elle inhibe aussi GSK-3β, un moteur de la phosphorylation de tau, et croise les voies AMPK et mTOR. Dans des modèles murins de la maladie d'Alzheimer, le liraglutide et l'exénatide ont réduit l'amyloïde, préservé les synapses et atténué la neuroinflammation.
Les premiers essais chez l'humain ont été peu convaincants. Un essai de 18 mois sur l'exénatide s'est révélé sûr, mais n'a montré aucun bénéfice cognitif, d'imagerie ou dans le LCR, hormis une baisse de l'Aβ42 dans les vésicules extracellulaires d'origine neuronale. L'exénatide hebdomadaire à action prolongée (2 mg, 32 semaines) chez des patients atteints de trouble cognitif léger avec dysglycémie prédiabétique n'a pas amélioré la cognition, et une aggravation a été observée chez les femmes. Une étude de 26 semaines sur le liraglutide chez 38 patients a empêché le déclin du métabolisme cérébral du glucose, mais manquait de puissance pour évaluer la cognition. L'essai de phase 2b ELAD, d'une durée de 52 semaines (1,8 mg par jour), n'a trouvé aucune différence significative sur son critère principal, le métabolisme du glucose. Des signaux exploratoires sont apparus pour la fonction exécutive et la préservation à l'IRM, mais pas pour le CDR-SB.
Le sémaglutide est le mieux documenté. Un essai émulé portant sur plus d'un million de personnes atteintes de diabète de type 2 l'a associé à un risque d'un premier diagnostic d'Alzheimer inférieur d'environ 40 à 70 %. Pourtant, EVOKE et EVOKE+, qui ont randomisé 3 808 participants porteurs de biomarqueurs positifs, atteints de trouble cognitif léger ou de démence légère, vers le sémaglutide oral (jusqu'à 14 mg) pendant jusqu'à 156 semaines, n'ont pas atteint le critère principal CDR-SB à la semaine 104 ni les critères secondaires. Une sous-étude sur le LCR n'a montré que des réductions d'environ 10 % de p-tau217, YKL-40, de la tau totale et de la neurogranine, contre environ 25 % avec les anticorps anti-amyloïde. La CRP ultrasensible a également diminué.
Les auteurs relèvent plusieurs questions non résolues. On ignore si le bénéfice nécessite une activation centrale des récepteurs ou s'il provient d'effets métaboliques et anti-inflammatoires périphériques. L'intégrité de la barrière hémato-encéphalique varie selon la génétique et le métabolisme, et pourrait être déterminante surtout chez les porteurs d'APOE ε4 insulinorésistants. Le levée de l'aveugle fonctionnelle est une préoccupation : les effets digestifs et la perte de poids peuvent révéler qui reçoit le traitement actif et biaiser les évaluations cognitives subjectives. La perte de poids peut aussi nuire aux personnes âgées fragiles sans obésité. Les registres observationnels sont vulnérables aux facteurs de confusion.
Le contraste entre la protection observée dans les registres et l'échec des essais suggère une différence entre neuroprotection et traitement. Une exposition chronique pourrait réduire le risque métabolique des années avant que la perte neuronale ne devienne irréversible, alors que traiter une maladie installée pourrait intervenir trop tard. Les auteurs concluent que les agonistes du GLP-1 ne justifient pas actuellement un usage thérapeutique dans la maladie d'Alzheimer symptomatique et qu'il serait préférable de les étudier comme agents préventifs, modificateurs de risque, chez les personnes métaboliquement vulnérables. L'hypothèse APOE ε4 reste non testée. Il s'agit d'une revue narrative, et non d'une analyse systématique, et les essais qu'elle recense sont hétérogènes et souvent de petite taille.
Principales conclusions
- EVOKE and EVOKE+ randomized 3,808 biomarker-positive participants with mild cognitive impairment or mild Alzheimer's dementia to oral semaglutide (up to 14 mg) for up to 156 weeks; both missed the CDR-SB primary endpoint at week 104
- Secondary endpoints in EVOKE (ADCS-ADL-MCI and time to progression on CDR global score) were also not met
- A CSF substudy of EVOKE showed only about 10% reductions in p-tau217, YKL-40, total tau, and neurogranin, versus about 25% with anti-amyloid antibodies
- Observational data from over 1 million people with type 2 diabetes linked semaglutide to roughly 40–70% lower risk of a first Alzheimer's diagnosis, a signal not reproduced in randomized trials in symptomatic disease
- The 52-week ELAD trial of liraglutide (1.8 mg daily) found no significant difference in cerebral glucose metabolism or CDR-SB, with only exploratory signals on executive function and MRI
- A 26-week liraglutide study in 38 patients prevented decline in cerebral glucose metabolism but was underpowered for cognition or amyloid
- Long-acting exenatide (2 mg weekly, 32 weeks) did not improve cognition in mild cognitive impairment and was associated with worsening in females; 18-month exenatide showed no cognitive or CSF benefit
Méthodologie
Il s'agit d'une revue narrative accompagnée d'un commentaire, et non d'une revue systématique ni d'une méta-analyse. Les auteurs résument dans un tableau les essais cliniques portant sur l'exénatide, le liraglutide et le sémaglutide dans la maladie d'Alzheimer et le trouble cognitif léger, en précisant le schéma d'étude, la dose, la durée, les critères d'évaluation et les résultats. Ils y ajoutent des données précliniques, des données épidémiologiques et les résultats concernant les biomarqueurs du LCR issus de l'essai EVOKE. Aucune analyse statistique groupée n'a été réalisée, et les essais diffèrent par leur taille, leur durée, leur population et leurs critères d'évaluation.
Limites de l'étude
La revue est de nature narrative, et plusieurs des essais cités sont de petite taille, de courte durée ou manquent de puissance statistique, avec des populations hétérogènes, ce qui limite la comparaison entre essais. Les auteurs reconnaissent la présence de facteurs de confusion dans les données observationnelles, la possibilité d'une levée de l'insu fonctionnelle et l'existence de questions non résolues concernant la pénétration cérébrale. Les hypothèses relatives à *APOE* ε4 et à la prévention n'ont pas été testées. Les deux auteurs seniors déclarent avoir perçu des honoraires de consultant, de conseil ou de conférencier de la part d'entreprises actives dans le domaine de la maladie d'Alzheimer (dont Eli Lilly, Roche, Eisai et Biogen), et les auteurs ont utilisé ChatGPT pour la relecture linguistique.
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