Une étude génétique relie la metformine à un risque de maladie rénale, mais les preuves restent fragiles

La metformine est le médicament du diabète de type 2 le plus prescrit, mais son utilisation dans l'insuffisance rénale chronique (IRC) fait débat. Les inquiétudes portent sur l'accumulation du médicament et l'acidose lactique lorsque la fonction rénale diminue. Les recommandations autorisent désormais son utilisation à dose adaptée jusqu'à un DFGe d'environ 30, si bien qu'une approche génétique de cette question est séduisante. Reste à savoir si elle peut y répondre.

L'équipe a mené une analyse de randomisation mendélienne (RM) à deux échantillons. L'exposition était la GWAS de l'UK Biobank « ukb-a-159 » (traitement par metformine, 8 392 cas et 328 767 témoins). Le critère de jugement était une GWAS de l'IRC de FinnGen (3 902 cas). Les chercheurs ont sélectionné 24 SNP indépendants (p<5×10⁻⁸, r²<0,001) comme instruments et appliqué les méthodes IVW, MR-Egger, médiane pondérée, mode simple et mode pondéré. Ils ont aussi réalisé une analyse de RM fondée sur les données résumées (SMR). Elle combinait des cis-eQTL sanguins issus d'eQTLGen (31 684 personnes) avec les données sur l'IRC de FinnGen R10 (10 039 cas, 396 706 témoins). Les gènes significatifs ont été croisés avec les cibles de la metformine issues de DrugBank, DGIdb, SwissTargetPrediction, TargetNet et de la littérature.

L'estimation IVW était un OR de 144,7 (IC à 95 % 6,5–3216 ; p=0,002). MR-Egger, la médiane pondérée, le mode simple et le mode pondéré ont donné des estimations ponctuelles tout aussi élevées, mais toutes non significatives, avec des intervalles extrêmement larges. Les tests d'hétérogénéité (Q de Cochran p=0,51), de pléiotropie (ordonnée à l'origine d'Egger p=0,93 ; test global MR-PRESSO p=0,54) et l'analyse « leave-one-out » n'ont révélé aucun problème évident. La SMR a identifié huit gènes liés à la metformine : MGLL, ANPEP, STK11, ACACB, PRKAB1, SIRT1, KCNJ11 et RPS6KB1. La discussion met en avant quatre d'entre eux (ANPEP, STK11, ACACB, RPS6KB) comme gènes de risque d'IRC, en spéculant sur l'inflammation, la signalisation de l'AMPK, le métabolisme lipidique, le stress oxydatif et l'activité de mTOR/S6K1.

Les auteurs concluent que la metformine pourrait augmenter le risque d'IRC et appellent à la prudence, en particulier chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale. Ils passent aussi en revue les recommandations usuelles : réduction de la dose pour un DFGe de 30 à 45, éviter l'utilisation en dessous de 30, surveillance régulière du DFGe, et faible taux d'acidose lactique (~0,03 pour 1 000 patient-années).

Ces conclusions ne sont pas bien étayées. L'exposition est la prise de metformine déclarée par les participants ; les instruments reflètent donc probablement la prédisposition génétique au diabète de type 2 et à des caractéristiques métaboliques apparentées, qui causent indépendamment l'IRC. Il s'agit d'un biais de confusion par indication, qui viole l'hypothèse de restriction d'exclusion de la RM. L'« effet » n'est pas l'effet pharmacologique de la metformine. Un OR proche de 145 est biologiquement invraisemblable, et l'intervalle de confiance couvre trois ordres de grandeur. Seule la méthode IVW a atteint la significativité. Les résultats de la SMR semblent aussi incohérents : trois des quatre gènes mis en avant ont des bêtas SMR négatifs (une expression plus élevée est associée à un risque d'IRC plus faible), alors que l'article les présente comme des gènes de risque avec des OR supérieurs à 1. Des gènes comme STK11 et PRKAB1 sont des composants de la voie de l'AMPK, où l'on s'attend à un effet protecteur de la metformine. Cet article ne devrait pas modifier les prescriptions, et les données d'essais et d'observation existantes sur la metformine et les résultats rénaux restent plus informatives.