Une bactérie intestinale de grenouille élimine les tumeurs du côlon chez la souris en une seule injection
Une bactérie issue de l'intestin d'une rainette japonaise a éliminé toutes les tumeurs du côlon chez des souris après une seule dose par voie intraveineuse, surpassant l'anti-PD-L1 et la doxorubicine dans ce modèle.
Résumé
Des chercheurs au Japon ont prélevé des bactéries dans l'intestin de deux amphibiens (une rainette et un triton à ventre de feu) et d'un lézard. Ils ont évalué l'innocuité de 45 souches, puis testé neuf d'entre elles contre le cancer du côlon chez la souris. Une souche issue de la grenouille, Ewingella americana, a éliminé les tumeurs chez toutes les souris traitées après une seule injection intraveineuse. Elle a surpassé un anticorps anti-PD-L1 et la doxorubicine liposomale, chacun administré à quatre reprises. Les souris guéries grâce à la bactérie ont rejeté une seconde greffe tumorale, ce qui suggère une mémoire immunitaire durable. La bactérie semble agir de deux façons : elle tue directement les cellules tumorales et elle mobilise le système immunitaire de l'hôte. La perte de poids n'a été que temporaire. Ces travaux ont été menés uniquement chez la souris, mais ils laissent penser que le microbiote intestinal des animaux pourrait receler des thérapies anticancéreuses encore inexploitées.
Résumé détaillé
La thérapie anticancéreuse à base de bactéries est attrayante parce que certains microbes ciblent naturellement les tumeurs, mais la plupart des candidats sont des souches génétiquement modifiées qui présentent des risques pour la sécurité, notamment des mutations susceptibles d'annuler les mécanismes de protection intégrés. Cette étude cherche à déterminer si des bactéries intestinales naturelles, non modifiées, issues d'hôtes inhabituels pourraient offrir une activité antitumorale puissante sans ingénierie génétique. Elle prolonge également les travaux antérieurs des auteurs sur les bactéries résidant dans les tumeurs.
L'équipe a isolé 45 souches bactériennes à partir des intestins de la rainette japonaise (Dryophytes japonicus), du triton à ventre de feu japonais (Cynops pyrrhogaster) et du lézard japonais des herbes (Takydromus tachydromoides). Chaque souche a été administrée par voie intraveineuse à des souris BALB/c (200 µL à 5 × 10⁹ CFU/mL) lors d'un test de tolérance. Neuf souches acceptables, confirmées par séquençage de l'ARN ribosomique 16S, ont ensuite été évaluées pour leur efficacité chez des souris immunocompétentes porteuses de tumeurs Colon-26 d'environ 200 mm³. Chaque souris a reçu une seule injection dans la veine caudale et a été suivie pendant 40 jours (n = 3 par groupe).
Sur les neuf souches, une (Priestia aryabhattai) n'a eu aucun effet, cinq ont ralenti significativement la croissance tumorale, et trois (E. americana, Citrobacter portucalensis et Enterobacter ludwigii) ont provoqué une régression active. Les trois souches induisant une régression étaient des anaérobies facultatives, ce qui concorde avec une colonisation préférentielle des tumeurs hypoxiques. La régression obtenue avec C. portucalensis et E. ludwigii est apparue dès le jour 3, mais les tumeurs ont récidivé après le jour 8, et la suppression précoce observée avec Rhodococcus qingshengii s'est estompée après le jour 5. Seule E. americana a donné des résultats durables, avec une survie de 100 % et un taux de réponse complète de 100 %. Une gamme de doses pilote allant de 2 × 10⁷ à 1 × 10⁹ CFU a identifié 1 × 10⁹ CFU comme la meilleure dose.
Dans une comparaison directe (n = 5 par groupe), une seule injection d'E. americana a été comparée à un anticorps anti-PD-L1 ou à de la doxorubicine liposomale, chacun administré à 2,5 mg/kg quatre fois, un jour sur deux. Les deux médicaments ont ralenti la croissance tumorale, mais l'anti-PD-L1 n'a produit qu'une seule réponse complète et aucun des deux n'a éradiqué les tumeurs de manière constante. E. americana a fait disparaître les tumeurs chez tous les animaux (p < 0,0001) et a prolongé la survie d'au moins 30 jours par rapport au PBS. Lors des expériences de réexposition tumorale, aucune des 10 souris guéries n'a développé de nouvelle tumeur, contre 10 sur 10 chez les témoins naïfs, avec une mémoire immunitaire durant plus de 60 jours.
Le résumé décrit un double mécanisme associant la destruction directe des cellules tumorales et l'activation des lymphocytes T, des neutrophiles et des lymphocytes B. Il rapporte également une pathogénicité minimale aux doses efficaces. Dans les données de l'article, les souris traitées n'ont présenté qu'une légère baisse de poids précoce, qui s'est résorbée, sans différence entre les groupes au jour 15. E. americana est généralement sensible aux antibiotiques, de sorte que la toxicité pourrait en principe être maîtrisée, même si elle peut provoquer des infections opportunistes chez les nouveau-nés et les patients immunodéprimés.
Les réserves sont importantes. Toutes les données proviennent d'un seul modèle murin syngénique de cancer du côlon, avec de très petits groupes, et la biologie tumorale de ce modèle diffère de celle du cancer humain. Les bactéries administrées par voie intraveineuse comportent un risque de sepsis, et la toxicité à long terme, le dosage chez de plus grands animaux et les effets dans d'autres types de tumeurs n'ont pas encore été testés. La traduction clinique est encore très lointaine.
Principales conclusions
- Of 45 gut isolates from frogs, newts and a lizard, 9 passed IV safety screening and were tested against Colon-26 tumors in mice
- Of the 9 strains, 1 had no effect, 5 suppressed tumor growth, and 3 (E. americana, C. portucalensis, E. ludwigii) caused tumor regression
- A single IV dose of E. americana produced a 100% complete response rate and 100% survival (log-rank p<0.0001 vs PBS)
- E. americana outperformed anti-PD-L1 and liposomal doxorubicin (4 doses each, 2.5 mg/kg), which yielded only one complete response in the anti-PD-L1 group (n=5)
- A single E. americana dose extended survival by at least 30 days versus PBS controls
- Rechallenge: 0/10 E. americana-cured mice grew new tumors vs 10/10 naive controls, with immune memory beyond 60 days
- All three regression-inducing strains were facultative anaerobes, and body weight dipped only briefly, with no group differences by day 15
Méthodologie
Des bactéries intestinales ont été isolées chez deux espèces d'amphibiens et un reptile, identifiées par séquençage de l'ARN 16S et par BLAST, puis soumises à un criblage de tolérance aiguë par voie intraveineuse (IV) chez des souris BALB/c. L'efficacité a été évaluée chez des souris BALB/c immunocompétentes porteuses de tumeurs Colon-26 (environ 200 mm³), après une injection IV unique (200 µL, 5 × 10⁹ UFC/mL), avec un suivi de 40 jours (criblage, n = 3 par groupe) ou de 60 jours (comparaison avec un anti-PD-L1 et la doxorubicine liposomale, n = 5 par groupe). Les comparaisons ont reposé sur le test t de Student bilatéral et sur les tests de survie du log-rank (Mantel-Cox), avec des témoins recevant du PBS et un suivi du poids corporel pour évaluer l'innocuité.
Limites de l'étude
Les expériences reposaient sur un seul modèle de carcinome du côlon chez la souris, avec de petits effectifs (n = 3 à 5) ; les résultats pourraient ne pas être transposables aux tumeurs humaines ni à d'autres cancers. L'administration intraveineuse de bactéries comporte des risques de sepsis et d'inflammation, et E. americana est un pathogène opportuniste chez les nouveau-nés et les patients immunodéprimés ; l'innocuité à long terme reste donc non démontrée. Aucun conflit d'intérêts n'était déclaré dans la partie de l'article disponible pour ce résumé.
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