FOXO4 détecte le stress oxydatif par l'intermédiaire de cystéines et maintient les cellules sénescentes en vie via p53

Les espèces réactives de l'oxygène agissent comme des signaux à faible concentration et provoquent des dommages à forte concentration ; les cellules s'appuient donc sur des facteurs de transcription pour adapter leurs défenses antioxydantes à l'état redox. La famille FOXO en est un pivot central. FOXO3 présente le lien le plus fort avec la longévité humaine, tandis que FOXO4 a été bien moins étudié. FOXO4 est important pour deux raisons : il détecte directement l'oxydation, et il aide les cellules sénescentes à résister à la mort, ce qui en fait une cible possible pour une thérapie sénolytique.

Il s'agissait d'une revue narrative structurée, et non d'une revue systématique formelle ni d'une méta-analyse. Les auteurs ont interrogé PubMed/MEDLINE, Scopus et Web of Science jusqu'en mai 2026. Sur 420 notices, 300 subsistaient après déduplication, 110 textes intégraux ont été évalués et 89 publications ont été retenues. Les données ont été classées comme directement spécifiques à FOXO4 (18 articles), issues de la famille FOXO ou conservées entre espèces (24), ou extrapolées à partir de FOXO1, FOXO3 ou DAF-16 (20). Vingt-sept articles contextuels supplémentaires ont été suivis séparément. Seules les données directes sur FOXO4 ont été jugées suffisantes pour tirer des conclusions spécifiques à l'isoforme.

Les résultats les plus solides concernent le mécanisme. L'oxydation de Cys477 forme un complexe dépendant d'un pont disulfure avec p300/CBP, qui acétyle FOXO4 et qui est ensuite réduit par le système de la thiorédoxine. L'oxydation de Cys239 ou de Cys355 forme un pont disulfure avec le récepteur d'import transportine-1, ce qui déplace FOXO4 vers le noyau ; l'homologue chez C. elegans, DAF-16, utilise le même mécanisme. Ces interrupteurs cystéine fonctionnent en parallèle de l'inhibition par Akt/14-3-3, de la phosphorylation par JNK sur Thr447 et Thr451, de la désacétylation par SIRT1 et de l'ubiquitination. Dans la sénescence, FOXO4 se lie à p53 et le maintient dans le noyau, ce qui bloque l'activité mitochondriale pro-apoptotique de p53. Le peptide D-rétro-inverso FOXO4-DRI perturbe cette interaction. Chez la souris, il élimine sélectivement les cellules sénescentes, a contrecarré les caractéristiques du vieillissement induites par la toxicité de la chimiothérapie ainsi que celles du vieillissement naturel et, dans une étude vasculaire, a réduit les marqueurs de ROS et de SASP et amélioré la fonction aortique.

En revanche, la régulation directe par FOXO4 de SOD2, de la catalase, des sestrines, de GADD45 et d'OSER1 n'est pas bien démontrée. Ces cibles proviennent principalement d'études sur FOXO3 ou sur l'ensemble des FOXO ; le rôle de FOXO4 est donc plausible, mais non prouvé. Les rôles dans les maladies (cancer, atrophie musculaire, maladies cardiométaboliques et vieillissement reproductif) sont également gradués, et beaucoup reposent sur une inférence à partir de la famille FOXO.

FOXO4-DRI doit être considéré comme une stratégie préclinique émergente. Les données humaines issues de sénolytiques tels que l'association dasatinib et quercétine ne peuvent pas lui être transposées. Les questions ouvertes portent sur la sélectivité tissulaire, l'administration du peptide, la pharmacocinétique, la toxicité à long terme et la possibilité que la perturbation de la gestion de p53 compromette la surveillance tumorale. La revue appelle à des études de la chromatine et du transcriptome résolues par isoforme afin de définir les véritables gènes cibles de FOXO4.