Le peptide FOXO4-DRI élimine les cellules endothéliales sénescentes et atténue le vieillissement vasculaire chez la souris

La sénescence endothéliale est de plus en plus considérée comme une cause fondamentale du vieillissement vasculaire. Les cellules endothéliales sénescentes sécrètent des facteurs inflammatoires et des enzymes qui dégradent la matrice, et elles altèrent la vasodilatation. Cela contribue à la rigidité artérielle, à l'hypertension et aux lésions du cœur, du cerveau et des reins. Les cellules sénescentes résistent à l'apoptose, en partie parce que FOXO4 se lie à p53 dans le noyau et freine son activité pro-apoptotique. FOXO4-DRI est un peptide D-rétro-inverso conçu pour entrer en compétition avec FOXO4 pour la liaison à p53. Il a montré une activité sénolytique dans d'autres tissus, mais ses effets sur le système vasculaire n'avaient été que peu testés.

Les chercheurs ont utilisé trois modèles. Premièrement, des souris naturellement âgées (17 mois, des deux sexes) ont reçu du FOXO4-DRI par voie intrapéritonéale (5 mg/kg tous les 2 jours) ou du PBS pendant un mois. Deuxièmement, de jeunes souris ont reçu du D-galactose (200 mg/kg/jour) pendant 8 semaines pour induire un état de type vieillissement, le FOXO4-DRI étant administré durant les 4 dernières semaines. Troisièmement, des HUVEC ont été traitées avec 50 μM de FOXO4-DRI pendant 3 heures de privation d'oxygène et de glucose (OGD) afin de modéliser la sénescence endothéliale induite par le stress. Les mesures comprenaient le Western blot, la RT-qPCR, la SA-β-gal, la DHE (ROS), la coloration H&E, l'échographie haute fréquence avec vitesse de l'onde de pouls (PWV), le CCK-8, la formation de tubes, la cytométrie en flux Annexine V/PI, le TUNEL, le fractionnement nucléaire/cytoplasmique, l'immunofluorescence, la co-immunoprécipitation, ainsi que des bilans sériques hépatique et rénal. Les travaux sur les cellules comme sur les animaux sont décrits comme réalisés en aveugle.

Chez les souris naturellement âgées, le texte fourni montre que le FOXO4-DRI a nettement diminué p21, p16 et γ-H2AX dans l'aorte, et augmenté Ki-67 et la lamine B. Les transcrits inflammatoires associés à la sénescence (Il-1β, Il-6, Cxcl15, Tnf-α) ont diminué, les cellules positives pour la SA-β-gal ont régressé, et la coloration DHE a montré moins de ROS vasculaires. Les aortes étaient plus fines et la PWV plus basse, ce qui indique une meilleure élasticité. Selon le résumé, des effets anti-âge similaires ont été observés dans le modèle au D-galactose et dans les HUVEC soumises à l'OGD, où le peptide a amélioré la fonction endothéliale.

Sur le plan mécanistique, la co-immunoprécipitation a indiqué que le FOXO4-DRI empêche FOXO4 de se lier à p53. Cela favoriserait l'exclusion nucléaire de p53 phosphorylée (Ser46) et activerait BAX et la caspase-3 clivée, l'axe p53/BCL-2/caspase-3 étant impliqué. Il en résulte l'apoptose des cellules endothéliales sénescentes, que les auteurs relient à une inflammation vasculaire réduite et à une meilleure fonction.

Ces résultats suggèrent que l'élimination sélective des cellules endothéliales sénescentes à l'aide d'un peptide sénolytique ciblant p53 pourrait constituer une stratégie contre le vieillissement vasculaire. Plusieurs réserves s'appliquent. Les travaux sont précliniques, la taille des groupes est faible (environ 3 à 6 par test), et aucune donnée chez l'humain ni de sécurité à long terme n'est présentée. Le texte intégral fourni était tronqué après la première section de résultats ; les données sur le D-galactose, l'OGD et les mécanismes sont donc évaluées ici principalement à partir du résumé. Par ailleurs, une brève exposition à l'OGD ne représente qu'imparfaitement la sénescence chronique. Le peptide n'est pas spécifique de l'endothélium, si bien que des effets sur d'autres types cellulaires ne peuvent être exclus.