Cinq sous-types de sénescence cellulaire à travers 33 cancers prédisent la survie et la réponse à l'immunothérapie

La sénescence cellulaire — état dans lequel les cellules cessent définitivement de se diviser — est depuis longtemps reconnue comme une arme à double tranchant en cancérologie. Les cellules sénescentes peuvent freiner la croissance tumorale précoce en stoppant la prolifération des cellules endommagées, mais leur phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) favorise simultanément une inflammation chronique qui promeut la progression tumorale, la résistance aux traitements et le risque de rechute. Malgré un intérêt croissant pour la sénescence en tant que cible thérapeutique, l'hétérogénéité complète des états de sénescence entre les différents types de cancer n'avait pas encore été caractérisée de manière systématique — jusqu'à cette étude.

L'équipe de recherche du West China Hospital de l'Université du Sichuan a assemblé des données multi-omiques issues de 9 712 échantillons tumoraux couvrant 33 types de cancer dans The Cancer Genome Atlas (TCGA), ainsi que des données d'expression génique provenant de 9 784 échantillons de tissus normaux issus de la base de données GTEx. À partir d'un ensemble de gènes curatés comprenant 1 259 gènes de sénescence réplicative dérivés de 164 lignées cellulaires, ils ont retenu 525 gènes liés à la sénescence cellulaire (CS) positivement associés. Le clustering consensuel de ces signatures d'expression à 525 gènes, optimisé à un rang de factorisation de 5 sur la base des coefficients de corrélation cophénétique, a permis d'identifier cinq sous-groupes de sénescence pan-cancéreux reproductibles.

Les cinq sous-groupes ont été nommés de manière à refléter leur biologie dominante : Inflamm-aging (caractérisé par une élévation du SASP et une signalisation pro-inflammatoire), DNA Damage Response (enrichi en activation des voies de réparation de l'ADN), Autophagy (marqué par la surexpression des gènes du flux autophagique), Immunologically Quiet (faible infiltration immunitaire et signalisation immune supprimée) et Metabolic Disorder (dominé par des voies métaboliques dérégulées). Ces sous-groupes présentaient des profils de distribution spécifiques au type de cancer et au type de tissu, ce qui signifie que certains cancers se classaient de manière constante dans des catégories de sénescence particulières. Le pronostic différait significativement entre les sous-groupes, les analyses de survie révélant que les sous-types Inflamm-aging et Immunologically Quiet étaient associés à des issues particulièrement défavorables dans plusieurs types de cancer.

Le profilage du microenvironnement immunitaire à l'aide des méthodes ESTIMATE, ssGSEA, MCP-counter et CIBERSORT a révélé que les sous-groupes présentaient des compositions immunitaires remarquablement différentes. Les scores d'activité cytolytique — calculés à partir de l'expression de GZMA et PRF1 — et les niveaux d'expression de PD-L1 variaient substantiellement entre les cinq groupes, indiquant que la susceptibilité à l'immunothérapie diffère probablement selon le sous-type CS. Des colorations immunohistochimiques sur des microréseaux tissulaires ont confirmé de manière indépendante ces différences immunophénotypiques au niveau protéique. Les analyses multi-omiques des mutations somatiques, des variations du nombre de copies, de la méthylation de l'ADN et de l'expression protéique ont permis de distinguer davantage les sous-groupes, la charge mutationnelle tumorale et l'activité des facteurs de transcription différant également de manière significative.

Les données de séquençage d'ARN en cellule unique issues de 271 031 cellules réparties sur 12 jeux de données et 8 types de cancer ont confirmé que l'hétérogénéité de la CS est détectable à la résolution unicellulaire et ne constitue pas simplement un artefact des tissus en masse. Un classificateur par apprentissage automatique, entraîné sur des gènes conducteurs de cancer liés à la CS, a été développé pour attribuer des labels de sous-groupes CS, puis validé sur 19 cohortes d'immunothérapie indépendantes comprenant 1 308 échantillons issus de 9 types de cancer. Le modèle a prédit la réponse à l'immunothérapie et le pronostic global avec une précision significative dans l'ensemble de ces cohortes diversifiées, soulignant ainsi son potentiel translationnel. L'étude a également identifié des cibles médicamenteuses sénothérapeutiques candidates spécifiques à chaque sous-groupe, ouvrant la voie à des stratégies pharmacologiques adaptées au sous-type — notamment des sénolytiques et des agents ciblant le SASP — comme cadre de référence pour un traitement anticancéreux plus précis.