Premier inhibiteur de l'hélicase WRN : des résultats prometteurs dans les tumeurs solides MSI

Les cancers entraînés par un défaut de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ou une instabilité des microsatellites (MSI) dépendent particulièrement d'une voie alternative de réparation de l'ADN impliquant l'hélicase du syndrome de Werner (WRN). Le blocage de WRN crée un effet de létalité synthétique spécifiquement dans ces cancers, en épargnant les cellules normales — une logique mécanistique qui fait de WRN une cible thérapeutique attrayante. Cela est particulièrement pertinent pour les patients ayant progressé sous immunothérapie, qui constitue actuellement le traitement standard pour les tumeurs MSI.

Cet essai de phase 1 de première administration à l'humain a recruté 88 patients atteints de tumeurs solides avancées MSI ou dMMR dans plusieurs sites internationaux. Les participants ont reçu le RO7589831 (VVD-133214), un nouvel inhibiteur covalent de WRN développé par Roche et Vividion Therapeutics, à des doses croissantes allant de 150 mg une fois par jour à 600 mg trois fois par jour. Les objectifs principaux étaient d'établir le profil de sécurité, la tolérance et la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D).

Le médicament a démontré un profil de sécurité acceptable. Les effets indésirables les plus fréquents — nausées, diarrhée, fatigue, anémie et vomissements — étaient majoritairement de grade 1 ou 2. Les événements indésirables graves de grade 3 ou supérieur étaient peu fréquents, et aucun décès lié au traitement n'est survenu. Seulement 3,4 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables, et la dose maximale tolérée n'a pas été atteinte. Deux doses — 150 mg et 600 mg deux fois par jour — ont été sélectionnées comme RP2D pour une optimisation ultérieure.

En ce qui concerne l'efficacité, parmi les patients MSI évaluables, le taux de contrôle de la maladie était de 74,2 %, avec 7 patients obtenant des réponses tumorales partielles confirmées (taux de réponse objective de 10,6 %). La durée médiane de réponse a dépassé 10 mois. La survie sans progression médiane était de 6,7 mois et la survie globale médiane de 17,6 mois. Des analyses exploratoires de biomarqueurs utilisant l'ADN tumoral circulant et l'imagerie TEP au FDG ont soutenu l'activité biologique, même si l'engagement direct de la cible dans le tissu tumoral n'a pas pu être confirmé.

Ces résultats soutiennent la poursuite de l'investigation de l'inhibition de WRN en tant que stratégie de létalité synthétique. Les limites incluent le schéma de phase 1, le faible nombre de patients, l'hétérogénéité des types de tumeurs, ainsi que le recours au seul résumé de l'étude pour cette synthèse.